Presulfo- och sulfitoxidasbrist

Vilken effekt har sulfitoxidasbrist på kroppen och vilka konsekvenser kan det få på en neurologisk nivå?

Sulfitoxidasbrist är en ärftlig störning i metabolismen av svavelaminosyror som orsakar en ansamling av sulfit i vävnader och biologiska vätskor. Detta tillstånd kan uppstå på grund av brist på enzymet sulfitoxidas eller en defekt i syntesen av kofaktorn som är nödvändig för detta enzym, känd som molybden (MoCo).

I båda fallen uppstår allvarlig neurologisk sjukdom.

Vad är svavelaminosyror och hur elimineras de?

Aminosyror är molekyler som finns i proteiner och spelar en viktig roll i kroppen. Vissa aminosyror, såsom metionin och cystin, innehåller svavel i sin struktur. Dessa aminosyror bildas och bryts ner genom en specifik metabolisk väg, där det sista steget innebär omvandling av sulfiter till sulfater, som elimineras genom urin.

Vilken funktion har sulfitoxidas?

Enzymet sulfitoxidas omvandlar med hjälp av kofaktorn molybden (MoCo) sulfiter till sulfater. Denna kofaktor är också väsentlig för funktionen hos enzymerna xantinoxidas och aldehydoxidas.

När det finns en defekt i MoCo-kofaktorn uppstår en brist på alla tre enzymerna, vilket får kliniska och biokemiska konsekvenser.

Ett metaboliskt fel med sulfitoxidas innebär en förändring i ämnesomsättningen, där vissa enzymatiska processer inte sker effektivt, vilket kan leda till ackumulering av toxiska föreningar såsom sulfiter, som förmodligen är neurotoxiska. Dessa förändringar har patologiska konsekvenser.

Vilka är konsekvenserna av sulfitackumulering på grund av sulfitoxidasbrist?

I fall av sulfitoxidasbrist ansamlas sulfiter i kroppen utan att kunna omvandlas till sulfater för eliminering genom urin.

Om det finns en brist på MoCo-kofaktorn fungerar de tre enzymerna som är beroende av den inte korrekt, vilket leder till en ackumulering av xantin och hypoxantin, samt en brist på urinsyra.

Vad orsakar sulfitoxidasbrist och hur ärfts denna genetiska sjukdom?

Sulfitoxidasbrist uppstår på grund av genetiska förändringar (mutationer) i SUOX-genen, som är ansvarig för att koda för detta enzym. Det kan också uppstå på grund av mutationer i andra gener involverade i syntesen av MoCo-kofaktorn, såsom MOCS1 (typ A-brist), MOCS2 (typ B-brist) och GPHN.

Dessa brister är ärftliga genetiska störningar av autosomal recessiv nedärvning. Det betyder att föräldrarna bär på mutationerna i dessa gener, även om de inte själva upplever effekterna av enzymbristen.

Vilka är de möjliga neurologiska symtomen och kliniska manifestationerna som ett barn kan uppleva vid sulfitoxidasbrist?

De första tecknen på båda bristerna kan uppträda under de första dagarna av livet eller under det första året.

I fallet med sulfitoxidasbrist fokuserar kliniska symtom främst på nervsystemet och kan innefatta förändringar i muskeltonus, kramper, rörelsestörningar och, hos patienter som överlever in i spädbarnsåldern, utvecklingsfördröjning och förskjutning av linsen. Hjärnskada utvecklas tidigt.

I allmänhet har sjukdomen ett snabbt och dödligt förlopp, även om det finns undantag.

Vid MoCo-brist kan ansamling av xantin också orsaka bildning av njursten på grund av förekomsten av xanthinuri.

Hur diagnostiseras sulfitoxidasbrist?

Diagnos av sulfitoxidasbrist görs genom att analysera patienternas plasma och urin.

I plasma observeras en ökning av nivåerna av sulfocystein och taurin, såväl som frånvaro av cystin och totalt homocystein. I nyuppsamlad urin detekteras en ökning av sulfiter och samma förändringar som observerats i plasma inträffar.

Vid MoCo-brist observeras förutom dessa fynd en brist på urinsyra i serum och urin, samt en förhöjd utsöndring av xantin och hypoxantin i urinen.

För att bekräfta diagnosen av sjukdomen är det nödvändigt att utföra enzymatiska och genetiska studier, vilket gör att genetisk rådgivning och prenatal diagnos kan utföras.

Vilka är de tillgängliga terapeutiska alternativen för att behandla sulfitoxidasbrist och MoCo-brist?

I fallet med isolerad sulfitoxidasbrist är de terapeutiska alternativen begränsade. Men i fallet med MoCo-brist verkar det terapeutiska svaret vara mer lovande.

Terapeutiska möjligheter inkluderar:

1. Proteinrestriktion genom en diet med låg metioninhalt och kompletterad med cystin.
2. Användning av dextrometorfan, en NMDA-receptorhämmare, för att minska neuronal excitotoxicitet.
3. Behandling av MoCo-brist.
4. Hos vuxna kan proteinrestriktionsdieten (1) kompletteras med kosttillskottet Pre-sulfo från Naturlider.

En effektiv ersättningsterapi för MoCo-brist typ A (orsakad av mutationer i MOCS1-genen) har nyligen upptäckts. Denna substratersättningsterapi möjliggör återställande av MoCo-beroende enzymatiska aktiviteter genom att återinföra cykliskt pyranopterinmonofosfat (cPMP), den första intermediären i MoCo-syntesvägen. Detta hjälper till att stoppa associerad neurodegeneration.

Både sulfitoxidasbrist och MoCo-brist är allvarliga neurometabola sjukdomar, men tidig diagnos och ersättning eller symtomatisk behandling kan ge hjälp till patienterna.

Fontän:

https://www.sanidad.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol29_4TtoDieteticoEnfMetabolicas.pdf

https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/ecm/deficiencia-sulfito-oxidasa-cofactor-molibdeno/info/cuales-posiibilidades-terapeuticas