Pre-sulfo- en sulfietoxidasedeficiëntie

Wat is het effect van sulfietoxidasedeficiëntie op het lichaam en welke gevolgen kan dit hebben op neurologisch niveau?

Sulfietoxidasedeficiëntie is een erfelijke aandoening in het metabolisme van zwavelaminozuren die een ophoping van sulfiet in weefsels en biologische vloeistoffen veroorzaakt. Deze aandoening kan ontstaan door een tekort aan het enzym sulfietoxidase of een defect in de synthese van de cofactor die nodig is voor dit enzym, bekend als molybdeen (MoCo).

In beide gevallen treedt ernstige neurologische ziekte op.

Wat zijn zwavelaminozuren en hoe worden ze geëlimineerd?

Aminozuren zijn moleculen die voorkomen in eiwitten en een belangrijke rol spelen in het lichaam. Sommige aminozuren, zoals methionine en cystine, bevatten zwavel in hun structuur. Deze aminozuren worden gevormd en afgebroken via een specifieke metabolische route, waarbij de laatste stap de transformatie van sulfieten in sulfaten omvat, die via de urine worden geëlimineerd.

Wat is de functie van sulfietoxidase?

Het enzym sulfietoxidase zet met behulp van de cofactor molybdeen (MoCo) sulfieten om in sulfaten. Deze cofactor is ook essentieel voor het functioneren van de enzymen xanthine-oxidase en aldehyde-oxidase.

Wanneer er sprake is van een defect in de MoCo-cofactor, ontstaat er een tekort aan alle drie de enzymen, wat klinische en biochemische gevolgen heeft.

Een metabolische fout van sulfietoxidase impliceert een verandering in het metabolisme, waarbij bepaalde enzymatische processen niet efficiënt plaatsvinden, wat kan leiden tot de accumulatie van toxische verbindingen zoals sulfieten, die waarschijnlijk neurotoxisch zijn. Deze veranderingen hebben pathologische gevolgen.

Wat zijn de gevolgen van sulfietophoping als gevolg van sulfietoxidasedeficiëntie?

In gevallen van sulfietoxidasedeficiëntie hopen sulfieten zich op in het lichaam zonder te kunnen worden omgezet in sulfaten voor eliminatie via de urine.

Als er een tekort is aan de MoCo-cofactor, functioneren de drie enzymen die ervan afhankelijk zijn niet goed, wat leidt tot een ophoping van xanthine en hypoxanthine, evenals een tekort aan urinezuur.

Wat veroorzaakt sulfietoxidasedeficiëntie en hoe wordt deze genetische aandoening geërfd?

Sulfietoxidasedeficiëntie treedt op als gevolg van genetische veranderingen (mutaties) in het SUOX-gen, dat verantwoordelijk is voor de codering van dit enzym. Het kan ook optreden als gevolg van mutaties in andere genen die betrokken zijn bij de synthese van de MoCo-cofactor, zoals MOCS1 (type A-deficiëntie), MOCS2 (type B-deficiëntie) en GPHN.

Deze tekortkomingen zijn erfelijke genetische aandoeningen van autosomaal recessieve overerving. Dit betekent dat de ouders de mutaties in deze genen dragen, hoewel ze zelf de gevolgen van het enzymtekort niet ervaren.

Wat zijn de mogelijke neurologische symptomen en klinische manifestaties die een kind kan ervaren in geval van sulfietoxidasedeficiëntie?

De eerste tekenen van beide tekortkomingen kunnen optreden in de eerste levensdagen of tijdens het eerste jaar.

In het geval van sulfietoxidasedeficiëntie concentreren de klinische symptomen zich voornamelijk op het zenuwstelsel en kunnen veranderingen in de spiertonus, toevallen, bewegingsstoornissen en, bij patiënten die tot in de kindertijd overleven, ontwikkelingsachterstand en verplaatsing van de lens omvatten. Hersenletsel ontstaat vroeg.

Over het algemeen heeft de ziekte een snel en fataal beloop, hoewel er uitzonderingen zijn.

Bij MoCo-tekort kan de accumulatie van xanthine ook de vorming van nierstenen veroorzaken als gevolg van de aanwezigheid van xanthinurie.

Hoe wordt een tekort aan sulfietoxidase vastgesteld?

De diagnose van sulfietoxidasedeficiëntie wordt gesteld door het plasma en de urine van de patiënt te analyseren.

In plasma wordt een verhoging van de niveaus van sulfocysteïne en taurine waargenomen, evenals een afwezigheid van cystine en totale homocysteïne. In vers verzamelde urine wordt een toename van sulfieten gedetecteerd en treden dezelfde veranderingen op als in plasma.

In het geval van MoCo-deficiëntie wordt naast deze bevindingen een tekort aan urinezuur in het serum en de urine waargenomen, evenals een verhoogde uitscheiding van xanthine en hypoxanthine in de urine.

Om de diagnose van de ziekte te bevestigen, is het noodzakelijk om enzymatische en genetische onderzoeken uit te voeren, waardoor genetische counseling en prenatale diagnose kunnen worden uitgevoerd.

Welke therapeutische opties zijn er beschikbaar om sulfietoxidasedeficiëntie en MoCo-deficiëntie te behandelen?

In het geval van geïsoleerde sulfietoxidasedeficiëntie zijn de therapeutische opties beperkt. In het geval van MoCo-deficiëntie lijkt de therapeutische respons echter veelbelovender.

Therapeutische mogelijkheden zijn onder meer:

1. Eiwitbeperking door een dieet met weinig methionine en aangevuld met cystine.
2. Gebruik van dextromethorfan, een NMDA-receptorremmer, om neuronale excitotoxiciteit te verminderen.
3. Behandeling van MoCo-tekort.
4. Bij volwassenen kan het eiwitrestrictiedieet (1) worden aangevuld met het voedingssupplement Pre-sulfo van Naturlider.

Onlangs is een effectieve vervangingstherapie voor MoCo-deficiëntie type A (veroorzaakt door mutaties in het MOCS1-gen) ontdekt. Deze substraatvervangingstherapie maakt herstel van MoCo-afhankelijke enzymatische activiteiten mogelijk door herintroductie van cyclisch pyranopterinemonofosfaat (cPMP), het eerste tussenproduct in de MoCo-syntheseroute. Dit helpt de bijbehorende neurodegeneratie te stoppen.

Zowel sulfietoxidasedeficiëntie als MoCo-deficiëntie zijn ernstige neurometabolische ziekten, maar vroege diagnose en vervanging of symptomatische behandeling kunnen patiënten hulp bieden.

Fontein:

https://www.sanidad.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol29_4TtoDieteticoEnfMetabolicas.pdf

https://metabolicas.sjdhospitalbarcelona.org/ecm/deficiencia-sulfito-oxidasa-cofactor-molibdeno/info/cuales-posiibilidades-terapeuticas