AHCC och dess effektivitet mot HPV

En ny behandling är AHCC® Papiloxyl. Humant papillomvirus (HPV) sticker ut som den vanligaste sexuellt överförbara infektionen, och skiljer sig från virus som HIV och HSV (herpes). Dess höga förekomst återspeglas i nästan alla sexuellt aktiva män och kvinnor, som så småningom drabbas av det någon gång i livet.

De flesta personer som är infekterade med HPV, vare sig de är män eller kvinnor , visar inga symtom och infektionen tenderar att försvinna av sig själv. Men i de fall infektionen kvarstår kan det leda till uppkomst av könsvårtor/kondylom eller i allvarligare situationer vissa typer av cancer.

HPV överförs främst genom direkt hud-mot-hud-kontakt under oskyddad oral, vaginal eller analsex med en infekterad person. Det överförs inte via kroppsvätskor som blod eller sperma.

Det är viktigt att notera att även om HPV-infektion oftast inte har några märkbara symtom, kan personen fortfarande vara en bärare och överföra den till andra. Risken att drabbas av infektionen ökar i situationer som tidig inledande av sexuella relationer, att ha flera sexpartners eller att inte använda kondomer konsekvent.

Hos män kan HPV orsaka premaligna lesioner och peniscancer, och hos homosexuella män har det också associerats med utvecklingen av analcancer. Dessutom kan könsvårtor dyka upp, som hos kvinnor.

HPV-behandling fokuserar på att stimulera immunförsvaret så att det kan bekämpa infektionen. Lesioner orsakade av viruset kan behandlas genom procedurer som konisering av livmoderhalsen eller kirurgiska ingrepp i fall av livmoderhalscancer, vaginal eller vulvacancer. En ny behandling är AHCC® Papiloxyl .

De aktiva ingredienserna i AHCC är ingredienser som finns i många typer av svampar och vissa är derivat av alfa- och beta-glukaner, polysackarider kända för sin välgörande effekt på immunsystemet. Dessa producerar en modulerande effekt på immunsystemet, ökar koncentrationen av T- och B-lymfocyter, stimulerar aktiviteten hos makrofager, vilket stärker kroppens försvar mot verkan av virus, bakterier, parasiter eller neoplastiska celler.

Active Hexose Correlated Compound (AHCC) har varit föremål för mer än 200 kliniska studier utförda främst i Japan. Forskning pågår för närvarande vid mer än 150 forskningscentra och universitetssjukhus i Japan och USA. Varje år sedan 1994 har mer än 300 läkare och forskare samlats i Sapporo, Japan, för AHCC Research Association Symposium.

Möjligheten att förvärva HPV igen finns, särskilt i situationer med deprimerat immunförsvar. Den immunitet som förvärvats efter den första infektionen är inte permanent och kan påverkas vid olika tillfällen. Dessutom är det möjligt att få andra typer av HPV med tanke på att det finns mer än 150 kända stammar.

Risken att utveckla cancer i samband med HPV varierar beroende på typ av stam och lokalisering. HPV är ansvarigt för 99,9 % av fallen av livmoderhalscancer och kan även orsaka cancer i anus och munhåla. Stammar med hög onkologisk risk är dock mindre frekventa än lågriskstammar, där typerna 16 och 18 främst sticker ut.

Med tanke på dessa omständigheter framhålls vikten av att främja sexualundervisning bland ungdomar, liksom användningen av förebyggande metoder som kondomer, latex orala dammar och vacciner. Det rekommenderas också att stärka immunförsvaret och skydda cellerna i slemhinnorna och huden för att bekämpa infektion, alltid följa terapeutiska instruktioner från motsvarande läkare.

Resultatet av en av de kliniska studierna som genomfördes med Efter att ha tagit AHCC® i 6 månader visade cirka 60 % av patienterna infekterade med högrisk HPV upplösning av infektionen. AHCC®-tillskott ökade också antalet T-celler, vilket indikerar att AHCC® kan eliminera HPV genom att modulera immuniteten.

Papiloxyl är registrerat hos den spanska myndigheten för konsumentfrågor, livsmedelssäkerhet och nutrition (AECOSAN) i enlighet med gällande bestämmelser.

KLINISK PRÖVNING artikel
Främre. Oncol., 22 juni 2022
Sec. Gynecological Oncology
Volym 12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.881902
AHCC®-tillskott för att stödja immunfunktionen för att eliminera ihållande humant papillomvirusinfektioner.

Syfte : Att fastställa effektiviteten, säkerheten och hållbarheten för användningen av AHCC-tillskott i 6 månader för att stödja värdens immunsystem för att eliminera högriskinfektioner av humant papillomvirus (HPV). AHCC-tillägget är ett patentskyddat, standardiserat extrakt av odlade lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan) som har visat sig ha unika immunmodulerande fördelar.

Studiedesign : Detta var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (CTN: NCT02405533) på 50 kvinnor över 30 år med bekräftade ihållande högrisk-HPV-infektioner i mer än 2 år. Patienterna randomiserades till placebo en gång dagligen i 12 månader (N = 25) eller AHCC 3-g tillskott genom munnen en gång dagligen på tom mage i 6 månader följt av 6 månaders placebo (N = 25). Var tredje månad utvärderades patienter med HPV DNA och HPV RNA-testning samt ett blodprov som samlades in för att utvärdera en panel av immunmarkörer inklusive interferon-alfa, interferon-beta (IFN-?), interferon-gamma (IFN-?) , IgG1, T-lymfocyter och nivåer av naturliga mördarceller (NK). Efter avslutad 12-månaders studieperiod gavs patienter i placeboarmen möjlighet att fortsätta i studien för att få AHCC-tillskott ohindrade i 6 månader med samma uppföljningsbesök och testning som interventionsarmen.

Resultat : Femtio kvinnor med högrisk HPV registrerades och 41 fullföljde studien. Fjorton (63,6 %) av de 22 patienterna i AHCC-tillskottsarmen var HPV RNA/HPV-DNA-negativa efter 6 månader, med 64,3 % (9/14) som uppnådde ett varaktigt svar definierat som HPV RNA/HPV-DNA-negativa 6 månader efter tillskott . På placeboarmen var två (10,5 %) av 19 patienter HPV-negativa efter 12 månader. Hos de tolv placeboarmpatienterna som valdes att fortsätta i den oblindade studien var 50 % (n = 6) HPV RNA/HPV DNA-negativa efter 6 månaders AHCC-tillskott. Vid tidpunkten för slutförandet av studien fanns det totalt 34 patienter (22 blindade och 12 oförblindade) som hade fått AHCC-tillskott med en total svarsfrekvens på 58,8 % som eliminerade HPV-beständiga infektioner. Vid tidpunkten för inskrivningen var den genomsnittliga IFN-?-nivån 60,5 ± 37,6 pg/ml hos kvinnor med bekräftade ihållande HPV-infektioner. Undertryckande av IFN-? till mindre än 20 pg/ml korrelerade med en ökning av T-lymfocyter och IFN-? och varaktig clearance av HPV-infektioner hos kvinnor som fick AHCC-tillskott.

Slutsats : Resultat från denna fas II-studie visade att AHCC 3 g en gång dagligen var effektivt för att stödja värdens immunsystem för att eliminera ihållande HPV-infektioner och tolererades väl utan att några signifikanta negativa biverkningar rapporterades. Varaktigheten av AHCC-tillskott som krävs utöver det första negativa resultatet behöver mer utvärdering för att optimera framgången för varaktiga resultat. Undertryckandet av IFN-?-nivån till mindre än 20 pg/ml korrelerade med eliminering av HPV-infektioner och förtjänar ytterligare utvärdering som ett kliniskt verktyg för att övervaka patienter med HPV-infektioner.

Registrering för klinisk prövning : clinicaltrials.gov/ct2/, identifierare NCT02405533

Introduktion
Humant papillomvirus (HPV) klassificeras som ett icke-hölje, dubbelsträngat DNA-virus som vanligtvis infekterar epitelskiktet av celler inklusive kutana och mukosala ytor och är associerat med godartade vårtor, karcinom in situ och maligna lesioner (1, 2) ). Det finns över 100 HPV-stammar identifierade hos människor, 40 lågrisk-HPV-stammar (LR-HPV) associerade med genitala vårtor/lesioner och femton högrisk-HPV-stammar (HR-HPV) associerade med cancer. När HR-HPV-infektioner kvarstår över tid har patienterna en ökad risk att utveckla cancer (3). Det bör dock noteras att att ha en ihållande högrisk HPV-infektion inte orsakar cancer i sig själv; snarare är det en bidragande co-faktor i risken för utveckling av cancer när den inträffar i kombination med andra förolämpningar såsom dålig kost, rökning, fysiologisk stress eller immun dysfunktion/suppression. I USA finns det uppskattningsvis 85 890 fall av cancer orsakade av ihållande högrisk HPV-infektioner, och uppskattningsvis 79 miljoner amerikaner är infekterade med HPV idag (4, 5).

Även om HPV-vaccination är effektivt för att förebygga HPV-infektioner, har det liten nytta för behandlingen av patienter som redan är infekterade med HPV (6). Det finns väldigt få effektiva behandlingsalternativ för att utrota högrisk HPV-infektioner. Syftet med nuvarande behandlingsmetoder är beroende av tidig upptäckt med rutinmässig PAP-utstryksscreening och sedan behandling av läkaren med kryoterapi, kirurgisk excision, loop-elektrokirurgisk excisionsprocedur (LEEP) eller kallknivskonisering. Dessa procedurer har en högre svarsfrekvens på 80 % till 100 %. Denna lokala behandling tar bort lesionen, men patienter kommer ofta att ha återkommande lesioner. Andra behandlingsmetoder som används för LR-HPV-behandling inkluderar lokal applicering av podofyllotoxin med upp till 40 % frekvens av återkommande lesioner eller imiquimod med ungefär 15 % återfall (7, 8). Hittills finns det ingen effektiv systemisk behandling för ihållande högrisk-HPV-infektioner.

AHCC är ett patentskyddat, standardiserat extrakt av odlade lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan) som utvecklades i Japan 1992; föreningen består huvudsakligen av a-glukankomponenter. Flera djur- och humanstudier har rapporterat en mängd olika terapeutiska effekter, inklusive antioxidant- och anticanceraktiviteter och modulering av immunsystemet för att förhindra infektionsprocesser av både virus- och bakterieinfektioner (9?14). I kliniska studier har AHCC visat fördelen med att minska risken för infektion och lindra symtom på befintliga infektioner (11).

Två pilotstudier genomfördes nyligen på kvinnor som hade dokumenterat ihållande HPV-positiva i mer än 2 år, i övrigt var friska och uppfyllde de återstående behörighetskriterierna (15). Tio kvinnor deltog i den första studien för att utvärdera effektiviteten av AHCC-tillskott på 3 g genom munnen en gång dagligen för att stödja värdens immunsystem för att eliminera ihållande högrisk-HPV-infektioner. Regimen upprepades varje månad tills patienten testade HPV-negativ eller tills 6 månaders aktiv behandling har förflutit. Patienter som testade positivt efter 6 månaders behandling ansågs vara ett behandlingsmisslyckande. HPV-testning och screening av immunmarkörpanelen genomfördes en gång i månaden för att övervaka eliminering av högrisk-hpv-beständiga infektioner. Det var ett uppmuntrande svar hos 4 av 8 (50 %) patienter med bekräftad HR-HPV DNA-utrotning efter minst 3 månader och upp till 6 månader av dagligt 3-g AHCC-tillskott (15). I den andra pilotstudien med 1-g AHCC-tillskott en gång dagligen observerades ett liknande svar hos 4 av 9 (44%) patienter med bekräftat eliminering av högrisk-HPV-besvärande infektioner efter 7 månaders tillskott (15). Dessa resultat från två pilotstudier bekräftar de tidigare prekliniska fynden att AHCC-tillskott har potential att vara effektivt för att stödja värdens immunsystem för att rensa ihållande högrisk-HPV-infektioner och stödde motiveringen att fortsätta framåt med en formell fas II-utvärdering för att bekräfta dessa preliminära resultat (16).

Material och metoder
Studera design
Detta var en fas II randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med oblindad AHCC efter studien (Figur 1) som granskades och godkändes av University of Texas Health Sciences Center Institutional Review Board HSC-MS14-0866/NCT02405533. Studien genomfördes på kvinnor över 30 år med dokumenterade ihållande högrisk-HPV-infektioner i över 2 år eller mer, hade laboratorievärden inom normala gränser, hade normal histologi upp till cervikal intra-epitelia neoplasi 2 (CIN2) som dokumenterats av den primära gynekologens register, och bedöms i övrigt vara frisk. Demografisk information om patienten samlades in inklusive antalet livstids sexpartners, preventivmedel och periodiska graviditetstestningar under hela studien. AHCC och matchande placebo tillhandahölls generöst av Amino Up, Ltd. (Sapporo, Japan).

Figur 1
www.frontiersin.org
FIGUR 1 Studiedesign för inskrivning av patienter. Detta schema förklarar hur patienter randomiserades och omfattningen av uppföljningen baserat på humant papillomvirus (HPV) svar efter 12 månader.

Efter att kvalificeringen bekräftats baserat på kriterierna i tabell 1, gav patienterna undertecknat informerat samtycke och randomiserades rättvist via datorplattformen mellan de två studiegrupperna så att efter att 30 patienter registrerats fanns det 15 patienter i varje arm, och vid slutförandet av studien. studieregistrering fanns det 25 patienter på varje arm. Grupp 1 fungerade som interventionsarm och fick AHCC-tillskott av 3 g genom munnen på fastande mage en gång dagligen i 6 månader följt av 6 månaders placebo genom munnen på fastande mage. Syftet med de 6 månaderna med placebo i grupp 1 var att hjälpa till att bibehålla blindning under den 12-månaders studietiden. Grupp 2 fungerade som kontrollarm och fick placebo genom munnen på fastande mage under 12 månader.

Patienterna övervakades en gång var tredje månad under studien med ett klinikbesök för att granska p-pillerdagboken för att bedöma överensstämmelse, utvärdera eventuell toxicitet som upplevts under de föregående 90 dagarna och samla in HPV-prover via cervikal pinne/borste och perifert blodprov. Studien avblindades efter 12 månader för att fastställa HPV-status och immunmarkörresultat och avslöja tilldelningar av studiearm. Alla patienter som fick AHCC och var HPV-negativa efter 12 månader övervakades i ytterligare 6 månader (för totalt 12 månaders övervakning efter avslutad AHCC-tillskott). Vid 12 månader, om kontrollarmpatienterna fortfarande var HPV-positiva på placebo, erbjöds patienterna att fortsätta på AHCC oförblindade för att få mer information om dess toxicitet och effekt. Syftet med "crossover" efter avblindande tidpunkt var att också bidra till att förbättra rekrytering och registrering eftersom AHCC är ett lättillgängligt näringstillskott.

Det primära resultatet av denna studie var att utvärdera eliminering av ihållande högrisk HPV-infektion fastställd av HPV-DNA-negativa testresultat som uppnåddes när du fick AHCC-tillskott och bibehölls i 3, 6 och 12 månader efter avslutad AHCC-tillskott jämfört med mottagning placebo. Vid 12 månader, efter att ha fått AHCC-tillskott i 6 månader, om patienterna fortfarande var HPV-DNA-positiva, ansågs det vara ett behandlingsfel eller inget svar (NR), och de avbröt studien. Om de var negativa efter avslutad 6 månaders AHCC-tillskott och 6 månaders placebo, fortsatte patienterna med studien i ytterligare 6 månader (två besök) för att bekräfta att de förblev HPV-negativa och för att utvärdera varaktigheten av svaret. Ett fullständigt svar (CR) definierades som de patienter som var HPV-RNA- och HPV-DNA-negativa vid tidpunkten för fullbordandet av AHCC-tillskottet och förblev HPV-RNA- och HPV-DNA-negativa under de 12 månaderna av uppföljning av AHCC-tillskott. Ett partiellt svar (PR) definierades som de patienter som var HPV-RNA- och HPV-DNA-negativa vid tidpunkten för slutförandet av AHCC-tillskottet men som sedan testade antingen HPV-RNA- eller HPV-DNA-positiva vid ett eller flera besök under de 12 månaderna av uppföljningen av AHCC-tillskott. Grupp 2 fungerade som kontroll för alla tidpunkter under studiens varaktighet. Säkerhets- och effektdata samlades in hos patienterna som valde att fortsätta på oblindad AHCC-tillskott i 6 månader.

Provinsamling och bearbetning
Vid varje besök togs ett gynekologiskt (cervikal eller vaginalvägg) prov med tre metoder ? cytologiborste, cytologikvast och cervikal spatel ? för att säkerställa ett adekvat prov och överfördes till en ThinPrep® flytande gynekologiprovflaska (Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA). Tolv milliliter helblod samlades in i EDTA-rör (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) från alla patienter vid varje besök. Alla blodprover centrifugerades vid 1 500 rpm i 10 minuter, och plasmaprover separerades och lagrades vid -80 ° C inom 6 timmar efter uppsamling tills vidare användning. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) isolerades från kvarvarande blod genom densitetsgradientcentrifugering över Ficoll Lymfocytseparationsmedium (Lonza, Basel, Schweiz) med hjälp av tillverkarens protokoll. PBMC:erna kryokonserverades i ett frysmedium innehållande 90% fetalt bovint serum (FBS) och 10% dimetylsulfoxid (DMSO) i flytande kväve (-196 ° C) tills vidare användning. FBS köptes från GIBCO Invitrogen Co. (Carlsbad, CA, USA). DMSO köptes från Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA).

Humant papillomvirus provanalys
HPV-prover utvärderades initialt med HPV E6/E7 RNA-testning (APTIMA, Hologic, Marlborough, MA, USA) vid UTHealth McGovern Medical School Molecular Pathology laboratory. HPV RNA-negativa resultat bekräftades med COBAS HPV DNA-testning (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) vid Methodist Molecular Pathology laboratorium för att detektera närvaron av HPV DNA och utesluta latenta HPV-infektioner.

Immunmarkör och Natural Killer Cell Assays
Färdiga sandwich-ELISA-kit för detektering av humant interferon-alfa och beta köptes från R&D Systems (Minneapolis, MN, USA). Humant interferon-gamma (IFN-y) och IgG1 ELISA-kit köptes från Affymetrix eBioscience (San Diego, CA, USA). Sandwich-ELISA för detektering av totalt IgG1, interferon-alfa, interferon-beta och interferon-gamma utfördes enligt tillverkarens protokoll. För varje serie av immunmarkörbestämningar konstruerades en standardkurva med kända koncentrationer av dessa markörer tillhandahållna med kiten. Plasmakoncentrationer av dessa immunmarkörer vid varje tidpunkt beräknades från standardgrafer och jämfördes med baslinjekoncentrationer.

Fem anti-humana antikroppar från mus användes för identifiering och kvantifiering av humana naturliga mördarceller (NK-celler): CD56 APC-klon, B159; CD3 PerCP-Cy5.5 klon, UCHT1; CD2 PE-klon, RPA 2,10; CD7 FITC-klon, M-T701; och CD45 APC-H7-klon, 2D1. Alla antikroppar och lyseringslösningar för fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) köptes från BD Biosciences (San Jose, CA, USA). För flödescytometrianalys av humana NK-celler tinades de PBMC som kryokonserverades vid varje tidpunkt försiktigt och centrifugerades med 5 ml av ett komplett medium vid 1 500 rpm under 5 minuter vid 4°C. Cellpelletsen återsuspenderades i 100 ul FACS-buffert (fosfatbuffrad saltlösning (PBS) med 5 % FBS). För färgning av cellerna inkuberades en uppsättning celler från varje prov med 5 µl CD45 APC, och den andra uppsättningen celler inkuberades med 50 µl av en cocktail av fem antikroppar under 15 minuter i mörker vid rumstemperatur enligt tillverkarens protokoll. Efter inkubationen tillsattes 1 ml FACS-lyseringsbuffert till alla rör och inkuberades ytterligare under 5 minuter i mörker vid rumstemperatur. För att stoppa syntesen av celler sattes 1 ml PBS till varje rör omedelbart efter inkubation. Alla rör centrifugerades sedan vid 1 500 rpm under 5 minuter, och cellerna återsuspenderades i 500 ul FACS-buffert och lagrades vid 4°C.

De färgade cellerna förvärvades med LSR II (BD Biosciences), och Diva-mjukvaran användes för analys. Med användning av framåt- och sidospridning, gates lymfocytpopulationen på låg sidospridning och CD45-ljuspopulation samtidigt som de förvärvade de 50 000 gated händelserna. NK-cellpopulationen identifierades sedan som (CD3-negativa, CD 2-, CD56C- och CD7-positiva) celler. Procentandelen T-celler och NK-celler från lymfocytporten erhölls för den slutliga analysen.

Statistisk analys
I denna population, kvinnor med ihållande HPV-infektioner, är den förväntade utrotningen eller elimineringen av HPV-infektion i sig noll till 10 %. Målfrekvensen för framgång baserat på pilotstudiedata var 50 % 6 månader efter slutet av AHCC-tillskottet och 12 månader efter avslutat tillskott. Baserat på dessa proportioner, 10% clearance i frånvaro av komplettering och 50% clearance med komplettering, genomfördes en effektanalys med datasimulering i Mplus 7.2 genom en flerstegsprocess (17). Den proportionella skillnaden förväntades observeras mellan AHCC-tillskottsinterventionsgrupp 1 och placebokontrollgrupp 2 i slutet av 6 månader efter behandling. Vid en konfidensnivå på 0,05 har ett urval på maximalt 50 patienter (N = 25 per grupp) 94,5 % kraft att uppnå detektion av effekten av studieinterventionen. Baslinjekarakteristika för patienter per studiegrupp jämfördes med chi-kvadrattestet för kategoriska variabler och Students test för kontinuerliga variabler. Mann-Whitney-testet användes för att utvärdera skillnaderna i svarsfrekvens baserat på hållbarheten hos HPV-svar (NR, PR och CR) mellan studiearmarna som svarade jämfört med icke-svarare. Students t-testanalys användes för att utvärdera skillnaderna mellan immunmarkörer mellan AHCC-tillskott och placebointerventioner. Alla analyser utfördes med SPSS-mjukvara (version 24) (IBM, New York, NY, USA). Alla p-värden var tvåsidiga, med p-värden mindre än 0,05 ansågs signifikanta.

Resultat
Femtio kvinnor med HR-HPV inkluderades i denna studie och 41 fullföljde studien (Figur 2). Alla patienter hade bekräftat högrisk HPV-infektion i mer än 2 år och bekräftades igen vid tidpunkten för inskrivningen. Patienterna i placeboarmen och AHCC-tillskott var likartade i ålder, ras/etnicitet, kroppsmassaindex (BMI), antal tidigare sexuella partners och antal nuvarande partners under studien. Patientdemografisk information sammanfattas i tabell 2. Fjorton (63,6%) av de 22 patienterna i AHCC-tillskottsarmen var HPV RNA/HPV DNA-negativa efter 6 månader. Nio av de 14 (64,3 %) patienterna var fortfarande HPV-negativa med både HPV RNA och HPV DNA-analysmetoder 12 månader efter att AHCC-tillskottet avslutats. Två av de 14 (14,3 %) patienterna var HPV-positiva med både HPV-RNA- och HPV-DNA-analysmetoder efter att ha avslutat AHCC efter 12 månader. Åtta av de 22 (36,3 %) patienterna i AHCC-armen var HPV-positiva med både HPV RNA- och HPV-DNA-analysmetoder efter 6 månaders AHCC-tillskott. På placeboarmen var två (10,5 %) av 19 patienter HPV-negativa efter 12 månader. Sjutton (89,5%) patienter förblev HPV-positiva i slutet av 12 månader. Tolv patienter fullföljde den oblindade studien och 50 % (n = 6) var HPV RNA/HPV DNA-negativa efter 6 månaders AHCC-tillskott. Att kombinera alla 34 patienter som fick AHCC-tillskott ger en total svarsfrekvens på 58,8 % som rensade HPV-beständiga infektioner. Dessa resultat sammanfattas i tabell 3. Alla patienter inkluderades i säkerhetsanalysen för att jämföra toxicitetsprofilen för AHCC-tillskott med placebo. Inga patienter rapporterade högre än grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0, 2018) på varken placebo eller AHCC-tillskott, och biverkningar försvann inom studiens första månad. Inga patienter avbröt studien på grund av biverkningar. AHCC-tillskottstoxicitetsprofilen var jämförbar med den för placebo (tabell 4).

ELISA och flödesanalys av totala lymfocyter och NK-celler utförda på plasmaprover vid olika tidpunkter från 41 patienter som genomförde studien visade att suppression av IFN-? till mindre än 20 pg/ml korrelerade med en ökning av T-lymfocyter och IFN-? och eliminering av HPV-infektioner hos kvinnor som fick AHCC-tillskott. Den genomsnittliga procentuella förändringen av T-lymfocyter från baslinjen var mellan 25 % och 45 % hos kompletta svarande, vilket var statistiskt signifikant. Det var en genomsnittlig ökning på 45 % av T-lymfocyter vid en tidpunkt på 6 månader hos både kompletta och partiella patienter, medan patienter som inte svarade och placebopatienter inte visade någon signifikant förändring i T-lymfocyter. Den genomsnittliga procentuella förändringen i NK-celler var mindre än 10 % från baslinjen och var inte statistiskt signifikant i alla grupper.

Diskussion
Detta var den första dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studien som visade att näringstillskottet, AHCC, är effektivt för att eliminera ihållande högrisk HPV-infektioner med varaktigt svar hos de patienter som uppnådde en IFN-?-nivå under 20 pg/ ml. Sammantaget tolererades AHCC väl och hade jämförbara biverkningar jämfört med placebo.

För närvarande finns det begränsade effektiva alternativ för att rensa ihållande HR-HPV-infektioner, och de flesta involverar invasiva procedurer eller lokala topiska behandlingar som inte nödvändigtvis hindrar HPV-viruset från att komma tillbaka till den platsen eller potentiellt andra infekterade delar av kroppen som anus eller huvud- och halsinfekterat epitel. Lyckligtvis kommer de flesta patienter med friskt immunsystem att eliminera högrisk-HPV-infektioner inom 6?18 månader på egen hand utan några ingrepp (16, 18). Endast cirka 10 % av patienterna lider vanligtvis av ihållande HPV-infektioner (16, 18). Det finns inga andra systemiska ingrepp som har visat sig ha ett varaktigt svar för att eliminera ihållande HPV-infektioner.

AHCC är ett patentskyddat, standardiserat extrakt av odlade lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan); föreningen består huvudsakligen av ?-glukankomponenter jämfört med de flesta svampextrakt, som är sammansatta av ?-glukankomponenter. AHCC uppvisar unik immunmodulering för att nedreglera den hyperstimulerade IFN-?-nivån, vilket resulterar i negativ feedback för att kickstarta frisättningen av IFN-y och T-lymfocyter som behövs för att rensa kroniska virusinfektioner (17). Denna återställning av värdimmuniteten demonstrerades i två oberoende studier av Wilson och kollegor och Teijaro och kollegor, som utvärderade lymfocytiskt koriomeningitvirus (LCMV) ihållande infektioner och visade att undertryckande av kronisk IFN-?-signalering kan återställa värdimmuniteten och möjliggöra kontroll och eliminering av ihållande virusinfektioner (19, 20). I allmänhet är ?-glukansvampextrakt immunstimulerande medel av IFN-?-vägen, som är till hjälp för att stödja immunsystemet vid akuta infektioner men inte lika mycket vid kroniska virusinfektioner. Tidigare har Gao och kollegor visat de immunmodulerande effekterna av AHCC i en studie som visade ökad aktivering av antigen (Ag) av CD4 (+) och CD8 (+) T-celler samt en ökning av NK-celler (10). Dessutom har Roopngam och kollegor visat att ?-glukaner av polysackarider från den grå ostronsvampen (Pleurotus sajor-caju) har potent immunmodulerande aktivitet (21). Immunmoduleringen av en svamppolysackarid ökar expansionen av CD+/CD8+ T-celler (21). Data från denna kliniska studie visade också en signifikant ökning av T-lymfocyter hos patienter som var på AHCC-tillskottsarmen.

Det mänskliga immunförsvaret börjar försvagas vid cirka 25 års ålder, vilket kanske kan vara den bidragande faktorn till varför ihållande HPV-infektioner oftast observeras hos kvinnor över 30 år eller med andra immunsuppressiva tillstånd.

Denna fas II-studie bekräftade fynden från de två tidigare pilotstudierna som visade att AHCC-tillskott kommer att modulera värdens immunsystem för att eliminera ihållande högrisk-HPV-infektioner (14). Även om det kanske inte hjälper alla patienter, i avsaknad av andra systemiska behandlingar, kan läkare rekommendera AHCC, som är ett lättillgängligt näringstillskott som erbjuder en god chans att eliminera ihållande HPV-infektioner.

Tidigare har de två pilotstudierna som utvärderade AHCC-tillskott hos kvinnor med ihållande HR-HPV-infektioner identifierat att IFN-?-nivåer på mindre än 20 pg/ml korrelerade med elimineringen av HR-HPV (17). Denna fas II-studie bekräftade korrelationen mellan undertryckta IFN-?-nivåer till mindre än 20 pg/ml med en ökning av T-lymfocyter och IFN-?, vilket slutligen resulterade i eliminering av HPV-infektioner hos kvinnor som fick AHCC-tillskott. Hos de patienter som var HPV RNA/HPV DNA-negativa efter 6 månaders AHCC-tillskott men hade en genomsnittlig IFN-?-nivå över 20 pg/ml, förblev två HPV RNA-negativa men HPV DNA-positiva, och tre var både HPV RNA och HPV DNA-positiv 3 månader senare efter att tillskottet hade stoppats. Detta identifierade möjligheten för framtida forskning för att optimera och anpassa varaktigheten av tillskott på både HPV-infektionsstatus och mål-IFN-?-nivån. Dessutom identifierade data från denna studie den potentiella möjligheten att använda övervakning av IFN-?-nivåer, som kan användas för både män och kvinnor med HPV-infektioner. Även om denna studie fokuserade på kvinnor med HR-HPV-infektioner, i avsaknad av effektiva testverktyg för HPV-status hos män och med en säkerhetsprofil jämförbar med placebo, användes AHCC-tillskott för män med känd exponering för HR-HPV (dvs. , partner till kvinnor med HR-HPV) såväl som de med LR-HPV-infektioner skulle kunna överväga AHCC-tillskott för att rensa HPV-infektionen.

Denna fas II-studie stöddes av prekliniska in vitro-studier, in vivo-djurstudier och två pilotstudier som fastställde verkningsmekanismen och bekräftade fördelarna med AHCC-tillskott för att eliminera ihållande HPV-infektioner. Den största styrkan med denna studie är att även om AHCC inte är en traditionell läkemedelsintervention, hölls fördelarna med AHCC-tillskott till det traditionella effektivitetstestet i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Till skillnad från många kosttillskottsstudier tittade denna studie på specifika immunmarkörer för att bekräfta mekanismen för AHCC-modulering av värdens immunfunktion. På grund av begränsade finansieringsresurser kunde denna studie inte utforska alla möjliga mekanismer för immunmodulering som kan ha stött utrensning av de ihållande HPV-infektionerna. Eftersom hypotesen om AHCC-fördelar är baserad på modulering av värdens immunfunktion inkluderades inte specifik HPV-typning i denna studie, som behöver utvärderas närmare i framtida studier.

Sammanfattningsvis visade resultaten från denna fas II-studie att AHCC 3 g en gång dagligen var effektivt för att stödja värdens immunsystem för att eliminera ihållande HPV-infektioner och tolererades väl utan att några signifikanta negativa biverkningar rapporterades. Varaktigheten av AHCC-tillskott som krävs utöver det första negativa resultatet behöver mer utvärdering för att optimera hållbara resultat baserat på både HPV-infektionsstatus och mål-IFN-?-nivån.

Datatillgänglighetsförklaring
De ursprungliga bidragen som presenteras i studien ingår i artikeln/tilläggsmaterialet. Ytterligare förfrågningar kan ställas till motsvarande författare.

Etikförklaring
Studierna som involverade mänskliga deltagare granskades och godkändes av University of Texas Health Sciences Center Institutional Review Board. Patienterna/deltagarna gav sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i denna studie. Skriftligt informerat samtycke erhölls från individen/personerna för publicering av eventuellt identifierbara bilder eller data som ingår i denna artikel.

Författarbidrag
JS fungerade som huvudutredare av den kliniska prövningen och ansvarade för studiekoncept, protokolldesign, dataanalys, klinisk tolkning av data, skrivande och färdigställande av manuskriptet. AG, LM och BR fungerade som det primära forskarteamet som ansvarade för patientscreening, kliniska besök, provinsamling och analys och deltog i skrivandet och granskningen av manuskriptet. JF fungerade som en klinisk samarbetspartner i denna studie och deltog i protokolldesign, klinisk tolkning av data och slutlig granskning av manuskriptet. JL fungerade som en klinisk samarbetspartner i denna studie och deltog i den kliniska tolkningen av data och slutlig granskning av manuskriptet. YB fungerade som en forskningssamarbetspartner som deltog i tolkningen av analysprovet, protokolldesign och granskning av det slutliga manuskriptet. RO fungerade som en forskningssamarbetspartner som deltog i tolkningen av analysprovet och implikationer för framtida övervakningsanalyser. Jag har deltagit i granskningen och färdigställandet av manuskriptet. TB fungerade som en klinisk samarbetspartner i denna studie och deltog i protokolldesign, klinisk tolkning av data och slutlig granskning av manuskriptet. Alla listade författare har gjort ett betydande, direkt och intellektuellt bidrag till verket och godkänt det för publicering.

Finansiering
Denna studie stöddes av NIH-NCI Small Grants Program for Cancer Research (1R03CA212935), som inte var involverad i studiedesign, datainsamling, dataanalys och tolkning eller skrivning av manuskriptet eller dess publicering.

Intressekonflikt
JS var mottagare av olika obegränsade forskningsanslag som stödde prekliniska studier på AHCC före 2014 från Amino Up, Ltd.

De återstående författarna förklarar att forskningen utfördes i frånvaro av några kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna konstrueras som en potentiell intressekonflikt.

Förlagets anteckning
Alla påståenden som uttrycks i den här artikeln är enbart författarnas och representerar inte nödvändigtvis de från deras anslutna organisationer, eller de från utgivaren, redaktörerna och recensenterna. Alla produkter som kan utvärderas i den här artikeln, eller påståenden som kan göras av dess tillverkare, garanteras eller godkänns inte av utgivaren.

Erkännanden
De slutliga studieresultaten kommer att presenteras som en muntlig presentation vid den virtuella Central Association of Obstetrics & Gynecology Meeting, den 7 november 2020, och är mottagare av "Dr. George W. Morley Memorial Paper? pris.

Referenser
1. Harris RWC, Brinton LA, Cowdell RH, Skegg DC, Smith PG, Vessey MP, et al. Egenskaper hos kvinnor med dysplasi eller karcinom in situ i livmoderhalsen. Br J Cancer (1980) 42:359-69. doi:10.1038/bjc.1980.246

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

2. Furumoto H, Irahara M. Humant papillomvirus (HPV) och livmoderhalscancer. Journal of Medical Investigation: JMI. (2002) 49(3-4):124?33.

PubMed Abstract | Google Scholar

3. Schiffman M, Wheeler CM, Castle PE. Humant papillomvirus DNA förblir detekterbart längre än relaterade cervikala cytologiska abnormiteter. J Infect Dis (2002) 186:1169?72. doi9:10.1128/JCM.42.2.505-511.2004

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

4. Om HPV, Centers for Disease Control and Prevention. Tillgänglig på: https://www.cdc.gov/hpv/parents/about-hpv.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fhpv%2Fparents%2Fwhatishpv.html Åtkomst 13/9/19 .

Google Scholar

5. Sexuellt överförbara sjukdomar (STD). Centers for Disease Control and Prevention. Tillgänglig på: https://www.cdc.gov/std/hpv/default.htm tillgänglig 9/17/19.

Google Scholar

6. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. En kontrollerad prövning av ett humant papillomvirus typ 16-vaccin. NJMED (2002) 347(21):1645?51. doi:10.1056/NEJMoa020586

CrossRef Full Text | Google Scholar

7. Von Krogh G, Held berg D. Self-Treatment Using 0,5% Podophyllotoxin Cream of External Genital Condylomata Acuminate in Women. En placebokontrollerad, dubbelblind studie. Sex Transm Dis (1992) 19(3):170?4. doi:10.1097/00007435-199205000-00012

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

8. Beutner KR, Conant MA, Friedman-Kien AE, Conant MA, Illeman M, Thisted RA, et al. Patientapplicerad Podofilox för behandling av genitala vårtor. Lancet (1989) 1(8642):831-4. doi: 10.1016/S0140-6736(89)92282-4

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Uno K, Kosuna K, Sun B, Fujii H, Wakame K, Chikumaru S, et al. Active Hexose Correlated Compound (AHCC) förbättrar immunologiska parametrar och prestationsstatus för patienter med solida tumörer. Bioterapi (2000) 14:303?9. doi:10.4162/nrp.2015.9.2.129

CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Gao Y, Zhang D, Sun B, Fujii H, Kosuna K, Yin Z. Aktiv hexos-korrelerad förening förbättrar tumörövervakningen genom att reglera både medfödda och adaptiva immunsvar. Cancer Immunol Immunother (2006) 55:1258?66. doi:10.1007/s00262-005-0111-9

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

11. Miura T, Kitadte K, Nishioka H, Wakame K. Grundläggande och kliniska studier på aktiv hexos-korrelerad förening. I: Bagchi D, Lau FC, Ghosh DK, redaktörer. Bioteknik i Functional Foods och Nutraceuticals. London, Storbritannien: CRC Press Taylor and Francis Group (2010). sid. 51?9.

Google Scholar

12. Hirose A, Sato E, Fujii H, Suna B, Nishiokaa H, Aruom OI, et al. Inverkan av Active Hexose Correlated Compound (AHCC) på Cisplatin-framkallade kemoterapeutiska och biverkningar i tumörbärande möss. Toxicol Appl Pharmacol (2007) 222:152?8. doi:10.1016/j.taap.2007.03.031

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Ishibashi H, Ikeda T, Tansho S, Ono Y, Yamazaki M, Sato A, et al. Profylaktisk effekt av en Basidiomycetes-preparat AHCC mot dödliga opportunistiska infektioner hos möss. Yakugaku Zasshi (2000) 120:715?9. doi:10.1248/yakushi1947.120.8_715

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

14. Hunter RJ, Fujii H, Wakame K, Gaikwad A, Wolf JK, Smith JA. Utvärdering av Active Hexose Correlated Compound (AHCC) i kombination med PEGylerat liposomalt doxorubicin för behandling av äggstockscancer. Int J Appl Res Natural Products (2011) 4(3):6?11. Tillgänglig på: http://www.doaj.org/doaj?func=openurl&issn=19406223&genre=journal

Google Scholar

15. Muthén LK, Muthén BO. (1998-2011). Mplus användarhandbok. Sjätte upplagan. Los Angeles, Kalifornien: Muthén & Muthén (2014).

Google Scholar

16. Ho GYF, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Naturlig historia av cervicovaginal papillomavirusinfektion hos unga kvinnor. N Engl J Med (1998) 338(7):423-8. doi: 10.1056/NEJM199802123380703

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

17. Smith JA, Mathew L, Gaikwad A, Rech B, Burney MN, Faro JP, et al. Från bänk till säng: utvärdering av AHCC-tillskott för att modulera värdimmuniteten för att eliminera högriskinfektioner med humant papillomvirus. Front Oncol (2019) 9:173. doi:10.3389/fonc.2019.00173

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

18. Dörrbar J. Värdkontroll av humant papillomvirusinfektion och sjukdom. Best Prac Res Clin Obstet Gynecol (2018) 47:27?41. doi:10.1016/j.bpobgyn.2017.08.001

CrossRef Full Text | Google Scholar

19. Wilson EB, Yamada DH, Elsaesser H, Herskovitz J, Deng J, Cheng G, et al. Blockering av kronisk typ I-interferonsignalering för att kontrollera ihållande LCMV-infektion. Science (2013) 340:202?7. doi:10.1126/science.1235208

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

20. Teijaro JR, Ng C, Lee AM, Sullivan BM, Sheehan KCF, Welch M, et al. Ihållande LCMC-infektion kontrolleras av blockad av typ I-interferonsignalering. Science (2013) 340:207?11. doi:10.1126/science.1235214

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

21. Roopngam PE, Sralongrua T, HuayKra A. Ökat svar av humana T-lymfocyter av dendritiska celler pulserade med HPV16E7 och Pleurotus Sajor-Caju-?-Glukan (PBG). Iran J Immunol (2018) 15(4):246?55. doi: 10.22034/IJI.2018.39394

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar