AHCC i la seva eficàcia contra el VPH

Un tractament nou és l' AHCC® Papiloxyl. El Virus del Papil·loma Humà (VPH) es destaca com la infecció de transmissió sexual més prevalent, distingint-se de virus com el VIH i el VHS (herpes). La seva alta incidència es reflecteix en gairebé la totalitat d'homes i dones sexualment actius, que eventualment el contrauen en algun moment de la seva vida.

La majoria de les persones infectades pel VPH, ja siguin homes o dones , no manifesten símptomes, i la infecció tendeix a desaparèixer per si sola. Tot i això, en casos en què la infecció persisteix, pot donar lloc a l'aparició de berrugues/condilomes genitals o, en situacions més greus, certs tipus de càncer.

El VPH es transmet principalment a través del contacte directe de pell a pell durant relacions sexuals orals, vaginals o anals no protegides amb una persona infectada. No es transmet a través de fluids corporals com ara la sang o el semen.

És important destacar que, encara que la majoria de vegades la infecció per VPH no presenta símptomes perceptibles, la persona pot seguir sent portadora i transmetre-la a altres. El risc de contraure la infecció augmenta en situacions com l'inici de relacions sexuals, tenir múltiples parelles sexuals, o no fer servir preservatius de manera consistent.

En homes, el VPH pot causar lesions premalignes i càncer de penis, i en homes homosexuals també s'ha associat amb el desenvolupament de càncer d'anus. A més, es poden manifestar berrugues genitals, igual que en dones.

El tractament del VPH se centra a estimular el sistema immunològic perquè pugui combatre la infecció. Les lesions produïdes pel virus es poden tractar mitjançant procediments com la conització del coll uterí o intervencions quirúrgiques en casos de càncer cervical, vaginal o vulvar. Un tractament nou és l' AHCC® Papiloxyl .

Els principis actius de l'AHCC són ingredients que es troben en nombrosos tipus de fongs i alguns són derivats d'alfa i beta-glucans, polisacàrids coneguts per la seva acció beneficiosa sobre el sistema immunitari. Aquests produeixen un efecte de modulació al sistema immunitari, augmenten la concentració de limfòcits T i B, estimulen l'activitat dels macròfags reforçant així les defenses de l'organisme contra l'acció dels virus, els bacteris, els paràsits o les cèl·lules neoplàsiques.

L'Active Hexose Correlated Compound (AHCC) ha estat objecte de més de 200 estudis clínics realitzats principalment a Japó. Actualment hi ha investigacions en curs a més de 150 centres de recerca i hospitals universitaris al Japó i als Estats Units. Des del 1994, cada any, més de 300 metges i investigadors es reuneixen a Sapporo, al Japó, en ocasió del simposi de l'Associació per a la investigació sobre l'AHCC.

La possibilitat de tornar a adquirir el VPH és present, especialment en situacions de depressió del sistema immunològic. La immunitat adquirida després de la primera infecció no és permanent i es pot veure afectada en diferents ocasions. A més, és possible contraure altres tipus de VPH, tenint en compte que hi ha més de 150 ceps coneguts.

El risc de desenvolupar càncer associat al VPH varia segons el tipus de cep i la localització. El VPH és responsable del 99.9% dels casos de càncer cervical, i també pot provocar càncer d'anus i de la cavitat orofaríngia. Tot i això, els ceps d'alt risc oncològic són menys freqüents que els de baix risc, destacant-se principalment els tipus 16 i 18.

Davant d'aquestes circumstàncies, se subratlla la importància de promoure l'educació sexual entre els joves, així com l'ús de mètodes preventius com ara preservatius, barreres bucals de làtex i vacunes. També es recomana enfortir el sistema immunològic i protegir les cèl·lules de les mucoses i la pell per combatre la infecció, seguint sempre les indicacions terapèutiques del professional mèdic corresponent.

El resultat d'un dels estudis clínics realitzat amb Després de la ingesta d'AHCC durant 6 mesos, al voltant del 60% dels pacients infectats amb VPH d'alt risc van mostrar una resolució de la infecció. La suplementació amb AHCC® també va augmentar el recompte de cèl·lules T, cosa que indica que AHCC® pot eliminar el VPH en modular la immunitat.

Papiloxyl està registrat a l'Agència Espanyola de Consum, Seguretat Alimentària i Nutrició (AECOSAN) complint la normativa vigent.

CLINICAL TRIAL article
Front. Oncol., 22 June 2022
Sec. Gynecological Oncology
Volum 12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.881902
AHCC® Supplementation to Support Immune Function to Clear Persistent Human Papillomavirus Infections.

Objective : Per determinar l'eficiència, la seguretat, i la durada d'utilitzar l'AHCC suplementació per 6 minuts per a suport a l'amfitrió sistema sistema per a l'incomparació d'high-risk human papillomavirus (HPV). AHCC supplement is proprietary, normalitzat extract of cultured lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan) que has be shown to have unique immune modulatory benefits.

Study Design : Aquesta randomized, double-blind, placebo-controlled study (CTN: NCT02405533) in 50 women over 30 years of age with confirmed persistent high-risk HPV infections for greater than 2 years. Patients randomized to placebo once daily for 12 months (N = 25) or AHCC 3-g supplementation by mouth once daily on empty stomach for 6 months followed by 6 months of placebo (N = 25). Every 3 months, pacients eren avaluats amb HPV DNA i HPV RNA tests com a blood sample collected to evaluate a panell d'immune markers incloent interferon-alpha, interferon-beta (IFN-?), interferon-gamma (IFN-?) , IgG1, T lymphocytes, and natural killer (NK) cell levels. Per completar el període de 12-month, pacients amb el placebo arm tindran l'opció per continuar amb l'estudi per rebre AHCC supllementation unblinded per 6 mesos s sem follow-up appointments and testing a la intervenció arm.

Results : Fifty women with high-risk HPV were enrolled, and 41 completed the study. Fourteen (63.6%) dels 22 pacients a l'AHCC supplementation arm were HPV RNA/HPV DNA negatiu after 6 months, with 64.3% (9/14) . Amb el placebo arm, two (10.5%) of 19 pacients were HPV negative at 12 months. In twelve placebo arm patients que s'eliminen per continuar en una studidora blindada, 50% (n = 6) eren HPV RNA/HPV DNA negativa after 6 minuts d'AHCC supplementation. A l'hora de completar l'estudi, hi havia total de 34 pacients (22 blinded and 12 unblinded) que havien rebut AHCC supplementation with overall response rate of 58.8% que cleared HPV persistent infections. Amb el temps enrotllament, la mitjana d'IFN-? és 60.5 ± 37.6 pg/ml en el ?eny amb confirmada persistent HPV infections. Supressió d'IFN-? a les than 20 pg/ml correlated s'increïase en T lymphocytes i IFN-? i durable clearance d'HPV infections in women que received AHCC supplementation.

Conclusió : Results de la fase II de l'estudi demonstraten que l'AHCC 3 g onze dies és eficient per a l'ajuda immune sistema per eliminar persistent HPV infections i les tolerated sense significant adverses side effects reported. La durada de l'AHCC suplementació requerida mitjançant un negatiu positiu pot ser més avaluació per optimitzar el seu success per durable outcomes. La supressió de l'IFN-? és un nivell de 20 pg/ml correlatat amb la perfecció d'HPV infections i mèrits de further evaluation com a clínica per monitoring pacients amb HPV infections.

Clinical Trial Registration : clinicaltrials.gov/ct2/, identifier NCT02405533

Introduction
El papillomavirus (HPV) es classifica com a no-enveloped, double-stranded DNA virus que generalment infecta l'epithelial layer de cells incloent cutàneus i mucosal surfaces i està associat amb benign warts, carcinoma in situ, i malignant lesions ( ). Hi ha 100 HPV strains identificats in humans, 40 low-risk HPV (LR-HPV) strains associats amb genital warts/lesions, i fifteen high-risk HPV (HR-HPV) strains associated with cancer. Per HR-HPV infections persist over time, patients havien increasat risk of developing cancer (3). However, això s'ha de notar que hi ha persistent risc d'HPV infection que no causi càncer per itself; rather, it és contribuïnt co-factor en risc per a desenvolupar càncer, quan es produeix en combinació amb altres insults com la seva nutrició, smoking, physiological stress, o immune dysfunction/suppression. Els Estats Units, són estimats 85,890 casos de càncer causen per persistent high-risk HPV infections, i són estimats 79 milions Americans que infecten with HPV today (4, 5).

Although HPV vaccination és eficaç en la prevenció de HPV infections, t'ha guany beneficiat per a la renda de pacients already infected with HPV (6). Hi ha riscos d'efectiva per a l'erradicació d'high-risk HPV infections. L'objectiu d'actual tractament de les modalitats relies posa fi a la detecció per a rutina PAP cremar escreenament i tractament per a la física employing cryotherapy, surgical excision, loop electrosurgical excision procedure (LEEP), or cold knife. These procedures have a higher response rate of 80% to 100%. Aquest local treatment remous the lesion, però patients will frequently have recurrent lesions. Altres tractaments utilitzats per LR-HPV tractament inclouen topical aplicació de podophyllotoxin amb el 40% rat de recurrent lesions o imiquimod s'approximat 15% recurrence (7, 8). Dóna't, aquest no és eficaç sistematic tractament per persistent high-risk HPV infections.

AHCC és proprietary, normalitzat extracte de cultured lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan) que està desenvolupat al Japó el 1992; el compound és principalment composat d'?-glucan components. Estudis severes i humanes han estat reportades a varietats terapèutiques, incloent antioxidant i anticancer activitats i modulació d'immune system per prevenir les infectious processes de vitrall i bacterial infections (9?14). A les clínices de l'estudi, l'AHCC ha demostrat el benefici per reduir el risc d'infecció i l'amel·lioració de l'existència d'infections (11).

Les dues pilotes recents estan conduint-se a les dones que han documentat persistent HPV positive per greater than 2 years; Tens women estaven enrotllats en la seva first study a avaluar l'effectiveness of AHCC supplementation of 3 g per mouth once daily to support the host immune system to eliminate persistent high-risk HPV infections. Els règims repeteixen muntanyes untils els tests tests HPV negatius o until 6 mesos d'activitats de tractament has elaborat. Patients que testen positivament a partir de 6 minuts de tractament eren considerats com a treatment failure. HPV testing i immune marker panell de pantalla es completen onze a month al monitor per a la clearance d'high-risk HPV persistent infections. Aquests són encuraging resposta en 4 de 8 (50%) pacients s'han confirmat HR-HPV DNA erradicació a les 3 hores i fins a 6 minuts de dia 3-g AHCC suplementació (15). Amb el segon pilot estudi amb 1-g AHCC suplementació onze dies, a semblant resposta els observem en 4 de 9 (44%) pacients s'afirma clearance d'high-risk HPV persistent infeccions a 7 minuts de suplementació (15). Aquests resultats de les dues pilotes han confirmat les previsions preclinical findings que l'AHCC supplementation ha de ser eficient per tal d'afavorir l'immune host hosting per a persistent perseguir risk HPV infections i supported rationale per continuar amb la formalització de fase II preliminary findings (16).

Materials and Methods
Study Design
Aquesta versió de randomized, double-blind, placebo-controlled study s post-study unblinded AHCC (Figure 1), que es reviewen i s'apliquen a la Universitat de Texas Health Sciences Center Institutional Review Board HSC-MS14-086. L'estudi ha estat efectuat en una persona amb 30 anys s documentat persistent high-risk HPV infections per a 2 anys o més, ha laboratoria values all within normal limits, had normal histology up to cervical intra-epithelia neoplàsia 2 (CIN2) a by the primary gynecologist's records, and deemed otherwise healthy. Patient demographic information was collected including el nombre de lifetime sexual partners, contraception methods, and periodic pregnancy testing throughout the study. AHCC and matching placebo were generously provided by Amino Up, Ltd. (Sapporo, Japan).

figure 1
www.frontiersin.org
FIGURE 1 Study design for enrollment of patients. Aquest sistema explains com a pacients eren randomized i extens de follow-up basat en human papillomavirus (HPV) resposta a 12 minuts.

After eligibility es confirmed basada en criteria in Table 1, patients proveïts signed informed consent and were randomized fairly via computer platform between the 2 study groups so that after 30 patients on enrolled, there were 15 study enrollment, there were 25 patients on each arm. Group 1 serveix a la intervenció armada i received AHCC suplementació de 3 g per a empty stomach once daily for 6 months followed by 6 months de placebo by mouth on a empty stomach. Té 6 mesos de placebo al grup 1 és per a facilitat maintaining blinding mitjançant 12-month study time point. Group 2 serveix com a control arm i received placebo per a molts empty stomach per 12 months.

Patents estan monitoritzats onze every 3 mesos durant l'estudi per a la clínica visitant per veure el pill diari a l'assass compliance, avaluar l'any toxicity experimental per a les previsuals 90 days, i collect HPV samples via cervical swab/brush and peripheral blo. Els estudis han estat lliurats a 12 minuts per determinar l'estat de l'HPV i els resultats immunològics i els estudis d'estudi assignats. Tots els pacients que han rebut AHCC i són HPV negatius a 12 minuts que són monitorats per a 6 minuts més (per a total de 12 minuts de monitoratge a fi de completar l'AHCC supplementation). Amb 12 minuts, quan el placebo control arm dels pacients és estill HPV positive, els pacients estan ofert per continuar a l'AHCC unblinded per a més informació en les seves toxicity i efficacy. El purpose ?crossover? after unblinding time point was to help enhance recruitment and enrollment since AHCC is a readily available nutritional supplement.

El primer outcome d'aquest trial és per a l'avaluació de la persecució de risc d'his-risk HPV infection determinat per HPV DNA-negative test results achieved while receiving AHCC supplementation and maintained for 3, 6, and 12 months post-completion placebo. A 12 minuts, after receiving AHCC supplementation per 6 months, if pacients estaven HPV DNA positive, it was considere a treatment failure or no response (NR), i they went off study. Per negativament a l'acabament de 6 minuts d'AHCC suplementació i 6 minuts de placebo, pacients continuen a l'estudi per al cap de 6 minuts (two visits) per confirmar que remainen HPV negativas i s'avaluaran la durabilitat de la resposta. Complete response (CR) va ser definida per tots els pacients que eren HPV RNA i HPV DNA negatiu en el temps complet de l'AHCC supplementation and remained HPV RNA i HPV DNA negatiu mitjançant 12 minuts de follow-up off AHCC supplementation. A part response (PR) les defineix les persones patients que eren HPV RNA i HPV DNA negatiu en el temps completició de l'AHCC supplementation però estan testades amb altres HPV RNA o HPV DNA positius en una o més visites a les 12 hores. off AHCC supplementation. Group 2 serveix com a control per a tots els punts de durada de la study. Safety and efficacy data estan col·lectades en els pacients que electaven per continuar amb un blind AHCC supplementation for 6 months.

Sample Collection and Processing
Amb aquest visit, a gynecologic (cervical o vaginal wall) specimen was collected per tres mètodes?cytology brush, cytology broom, and cervical spatula?to ensure an adequat sample and transferred to a ThinPrep® liquid gynecology. Marlborough, MA, USA). Twelve mil·liliters de tota mena de bloods que es recull en EDTA (BD Biosciences, Sant Josep, CA, USA) tubes de tots els pacients en un visit. All blood samples were centrifuged at 1,500 rpm per 10 min, i plasma samples were separated and stored at ?80°C within 6 h of collection until further use. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from remaining blood by density gradient centrifugation over Ficoll Lymphocyte Separation Medium (Lonza, Basel, Switzerland) usant el manufacturer's protocol. The PBMCs eren cryopreserved in freezing medium containing 90% fetal boví serum (FBS) i 10% dimethyl sulfoxide (DMSO) in liquid nitrogen (?196°C) until further use. FBS was purchased from GIBCO Invitrogen Co (Carlsbad, CA, USA). The DMSO was purchased from Sigma-Aldrich Co (St. Louis, MO, USA).

Human Papillomavirus Sample Analysis
Samples HPV eren avaluades inicialment per HPV E6/E7 RNA testing (APTIMA, Hologic, Marlborough, MA, USA) at la UTHealth McGovern Medical School Molecular Pathology laboratory. HPV RNA-negatives resultats es confirmen amb COBES HPV DNA testing (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) en Methodist Molecular Patologia laboratoria per detectar la presència d'HPV DNA i rule out latent HPV infections.

Immune Marker and Natural Killer Cell Assays
Ready-to-use sandvitx ELISA kits per a detectar human Interferó-alpha i beta eren purchased de R&D Systems (Minneapolis, MN, USA). Human interferon-gamma (IFN-?) and IgG1 ELISA kits were purchased from Affymetrix eBioscience (San Diego, CA, USA). Sandvitx ELISAs per a detectar total IgG1, interferó-alpha, interferó-beta, i interferó-gamma està performat acord amb el manufacturer's protocol. Per a les sèries d'immune marker determinacions, a estàndard corve les constructed with nown concentrations of these markers provided with the kits. Plasma concentracions de les immune markers en el seu punt de partida eren calculades entre estàndards grafs i comparen amb baseline concentrations.

Five mouse anti-human antibodies s'utilitzarà per a la identificació i quantificació d'human natural killer cells (NK cells): CD56 APC clone, B159; CD3 PerCP-Cy5.5 clone, UCHT1; CD2 PE clone, RPA 2.10; CD7 FITC clone, M-T701; and CD45 APC-H7 clon, 2D1. All antibodies and fluorescence-activated cell sorting (FACS) lysing solutions were purchased from BD Biosciences (San Jose, CA, USA). Per a la fi cytometria analysis d'humans NK cells, els PBMCs cryopreserved at every time point eren gently thawed and centrifuged with 5 ml of complete medium at 1,500 rpm for 5 min at 4°C. El cell pèl·lets estarà re-suspendit en 100 µl de buffer FACS (phosphate-buffered saline (PBS) with 5% FBS). Per staining of celles, 1 set bufers de les amples s'incubated s 5 µl de CD45 APC, i el segon set de cells són incubades s 50 ?l de cocktail of five antibodies per 15 min a la temperatura temperature as per the manufacturer's protocol. Following la incubació, 1 ml de FACS lysing buffer s'adjuntarà a totes les tubes i les further incubades per 5 minuts a la temperatura del temperament. Per posar llises de cells, 1 ml de PBS s'admet al seu tube immediatament i per incubació. Tots els tubs estan centrats en 1,500 rpm per 5 minuts, i bullides re-suspenden en 500 µl de buffer FACS i stored en 4°C.

Aquests cells estan adquirits mitjançant LSR II (BD Biosciences), i Diva programari està utilitzant per analysis. Amb l'ús de les forces i la boca boca, la lymphocyte població era gated en la boca boca i el CD45 bright population while acquiring the 50,000 gated events. The NK cell population was then identified as (CD3 negative, CD 2, CD56C, and CD7 positive) cells. El percentatge de T cells i NK celles de lymphocyte gate obté per final analysis.

Statistical Analysis
En aquesta població, el femme persistent les infections de HPV, expected erradicació o clearance d'HPV infeccion en el seu alt és 0 al 10%. El target success rate basat en el pilot study data del 50% a 6 mesos per a l'AHCC suplementació i 12 mesos a l'end de supplementation. Baseu-la en aquestes proportions, 10% clearance in absència de supplementation i 50% clearance with supplementation, a power analysis was conducted using data simulation in Mplus 7.2 mitjançant multi-step process (17). La diferenciació diferenciada és observada per l'AHCC suplementació d'intervenció grup 1 i placebo control grup 2 al final de les 6 setmanes posttreatment. A 0.05 confidence level, a sample of a maximum of 50 patients (N = 25 per group) has 94.5% power to achieve detection of l'effect of the study intervention. Baseline característiques de pacients per a estudiants de grup estan comparats mitjançant el txi-square test per a variables categoríes i estudiants de test per a continuous variables. El Mann-Whitney test s'utilitza per avaluar les diferències en les rates basades en la durada d'HPV resposta (NR, PR, CR) durant les armes que responen versus non-responders. Students t-test analysis s'utilitzen per avaluar les differències entre immune markers mitjançant l'AHCC supplementation and placebo interventions. All analyses were performed with SPSS software (versió 24) (IBM, New York, NY, USA). All p-values were two-sided, with p-values less than 0.05 considered significant.

Results
Fifty women with HR-HPV were enrolled in this study, and 41 completed the study (Figure 2). Tots els pacients han confirmat el risc d'HPV infection per greater durant 2 anys i estan confirmats sota el temps d'enrotllament. Els pacients en el placebo arm ia l'AHCC suplementació eren similars als anys, race/ethnicity, body mass index (BMI), nombre de previous sexuals partners, i nombre d'currents partners while in the study. Patient demographic information és summarized en Taula 2. Fourteen (63.6%) de les 22 pacients a l'AHCC suplementació arm were HPV RNA/HPV DNA negativa after 6 months. Nine of the 14 (64.3%) patients were still HPV negative with both HPV RNA i HPV DNA assay methods 12 months after stopping AHCC supplementation. Two of the 14 (14.3%) patients were HPV positive with both HPV RNA i HPV DNA assay methods after stopping AHCC at 12 months. Eight of the 22 (36.3%) patients in the AHCC arm were HPV positive with both HPV RNA and HPV DNA assay methods after 6 months de AHCC supplementation. Amb el placebo arm, two (10.5%) of 19 pacients were HPV negative at 12 months. Seventeen (89.5%) patients remainen HPV positive en end of 12 months. Twelve pacients completen un blind study, i 50% (n = 6) were HPV RNA/HPV DNA negativa after 6 minuts de AHCC supplementation. Combining all 34 patients que received AHCC supplementation gives an overall response rate of 58.8% que cleared HPV persistent infections. Aquests resultats són summarizets en la taula 3. Tots els pacients s'inclouen en la seva anàlisi especial per comparar la toxicitat profile d'AHCC suplementació per placebo. No patients reporten greater than a grade 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0, 2018) on either placebo or l'AHCC supplementation, i adverse events resolved within first month of the study. No patients discontinued the study due to adverse events. AHCC supplementation toxicity profile was comparable a that of placebo (Taula 4).

ELISAs i flow analysis totals lymphocytes i NK celles performed a plasma samples en diferents time points from 41 pacients que completen el seu estudi assenyalat que la suppressió d'IFN-? a les than 20 pg/ml correlated with increase in T lymp- and clearance of HPV infections in women who received AHCC supplementation. Els percentatges més baixos de T lymphocytes from baseline són 25% i 45% in complete respondres, que són statistically significant. There was a mean 45% increase in T lymphocytes at 6-month time point in both complete i partial respondres, whereas non-responders i placebo pacients no donen show a significant change in T lymphocytes. Els percentatges més baixos de les NK celles són les que tenen un 10% de baseline i no són statistically significant en totes les groupes.

Discussió
Aquest és el doble-blind, placebo-controlled clínica estudi per demostrar que el nutricional suplement, AHCC, és eficaç en eliminació persistent, high-risk HPV infections s durable resposta en els pacients que apliquem a IFN-? ml. Overall, AHCC va ser molt tolerated i had comparable adverse effects as compared to placebo.

Currently, són limited effective options per clearing persistent HR-HPV infections, and most involve invasive procedures or local topical treatments that do not necessarily stop the HPV virus from coming back to that localization or potentially other infected areas or head and neck infected epithelium. Fortunately, most patients amb ealthy immune systems will eliminate high-risk HPV infections within 6-18 months on their own without any interventions (16, 18). Only approximately 10% of patients usually suffer from persistent HPV infections (16, 18). Hi ha cap altra systemic intervenció que ha estat provinent de durable resposta per eliminar persistent HPV infections.

AHCC és proprietary, standardized extract of cultured lentinula edodes mycelia (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan); El conjunt és principalment compost de components ?-glucans que compareixen el most mushroom extracts, els quals componen els components ?-glucan. AHCC exhibeix un únic immune modulació a downregulate l'hyper-stimulated IFN-? nivell resulting in negative feedback al kick-start el release d'IFN-? a T lymphocytes needed per clear chronic viral infections (17). Aquest reset dels hosts immunitis es demonstraten en dues independents estudis per Wilson i colleagues i Teijaro i colleagues, que avaluaven lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)-persistent infeccions i demonstrats que suposen el control chronic IFN-? and clearance of persistent viral infections (19, 20). En general, ?-glucan mushroom extracts són immune stimulants de l'IFN-? pathway, que són fàcils d'ajudar a l'immune system en aquesta infeccions però no moltes en les chronic viral infeccions. Previously, Gao i colleagues demonstraten les immunomodulating efectes de l'AHCC a l'estudi i que inclouen activació d'antigen (Ag) de CD4 (+) i CD8 (+) T cells es van increasant en NK cells (10). Moreover, Roopngam i colleagues han demostrat que ?-glucans de polysaccharides de grey oyster mushroom (Pleurotus sajor-caju) ha estat potent immunomodulatory activity (21). The immunomodulation of mushroom polysaccharide enhances the expansió de CD+/CD8+ T cells (21). La data from aquesta clínica studia també va signar significant increase al T lymphocytes als pacients que estaven a l'AHCC supplementation arm.

human immune system begins to weaken at 25 years of age, which perhaps could be the contributing factor to why persistent HPV infections are most mosten observed in women over the age of 30 or with other immunosuppressive conditions.

Aquesta fase II estudi confirma findings en les dues previous pilotes estudis que demonstraten que l'AHCC supplementation modula l'host immune system per eliminar persistent high-risk HPV infections (14). While it mai no help all patients, in absència d'altres systemic treatments, clinicians can recomenen AHCC, which és readily available nutritional supplement que offers a good chance of clearance of persistent HPV infections.

Anteriorment, les dues pilotes avaluacions avaluant l'AHCC suplementació de les dones persistent HR-HPV infections identificats que les IFN-? less les 20 pg/ml correlated per eliminació HR-HPV (17). Aquest període II estudi confirmada la correlació durant les supressos IFN-? nivells que no tenen 20 pg/ml i s'incrementen els T lymphocytes i IFN-?, que ultimatelmente resulten en la clearance d'HPV infections a la seva recepta. In those patients que són HPV RNA/HPV DNA negatiu after 6 minuts d'AHCC supplementation but had a mean IFN-? level greater than 20 pg/ml, 2 remained HPV RNA negatiu but HPV DNA positive, and three DNA positive 3 minuts later after supplementation had been stopped. Aquesta identificació d'opportunity per a futures investigacions per optimitzar i personalitzar la durada de la supplementation on both HPV infection status and target IFN-? level. Per a l'addició, la data de l'estudi identifiqui la potencialitat opcional per a l'ocupació monitoring IFN-?-llevels, que s'utilitza per a both men i women with HPV infections. While this study did focus on women with HR-HPV infections, in absence of effective testing tools for HPV status in men and with a safety profile comparable to placebo, use of AHCC supplementation for men with known exposure to HR-HPV (ie , socis d'una persona amb HR-HPV) as those with LR-HPV infections could consider AHCC supplementation to clear the HPV infection.

Aquest període II de la investigació s'aprofita per preclinical in vitro studies, in vivo animal studies, i les dues pilotes studies que determinen el mechanizmus d'acció i confirmen beneficis de l'AHCC suplementació per eliminar persistent HPV infections. La major part d'aquesta studia és que fins a l'AHCC no és tradicional d'intervenció, beneficis de l'AHCC supplementation són held a la tradicional eficacia test de doble-blind, randomized, placebo-controlled trial. Unlike many nutritional supplement studies, aquesta study va donar look en specific immune markers per confirmar l'mechanism AHCC modulation of host immune function. Per limitar funding resources, aquest estudi no pot explorar tots els possibles mechanisms d'immune modulació que mai ha suportat la clearance de persistent HPV infections. Sense hypothesis of AHCC beneficis es basen en una modulació d'amfitrió immune function, specific HPV typing no s'inclouen en aquest estudi, que necessita per ser avaluat closer en futures estudis.

In conclusió, els resultats de la fase II de l'estudi demonstraten que l'AHCC 3 g onze dies és eficient per a l'ajuda de l'immune sistema per a la persistència de les HPV infections i les tolerated sense significant adverses sis efectes reportats. La durada de l'AHCC suplementació requerida per un negatiu més positiu pot ser que sigui més evaluació per optimitzar durable les comandes basades en la gestió de l'estat de l'HPV infectació i el nivell IFN-?.

Data Availability Statement
L'original contribucions presenten els estudis que inclouen els articles/supplementary materials. Further inquiries can be directed to the corresponding author.

Ethics Statement
The studies involving human participants reviewed and approved by the University of Texas Health Sciences Center Institutional Review Board. Els pacients/participants providen els seus informes consent a la participació en aquest estudi. Les informacions consenten que s'obtenen de l'individual per publicar any potencialment identificables imatges o dades incloses en aquest article.

Author Contributions
JS servís el principal investigador d'aquesta clínica trial i responsible per a l'estudi concept, el protocol design, la data analysis, la clínica d'interpretació d'aquesta, la versió i la finalització de la manipulació. AG, LM, i BR serveixen la primaria de recerca team responsible per a patient screening, clinic visits, sample collection, analysis and participated in writing and review of the manuscript. JF servirà com a clinical col·laborator en aquest estudi i participat en el protocol design, clínica d'interpretació de data, i final review de the manuscript. JL servís a clinical col·laborator en aquest estudi i participat en la clínica interpretació de data i final review de manuscript. YB servirà com a research col·laborator participatiu en la interpretació de la versió analysis, el protocol design, i la review del final manuscript. RO served as research collaborator participatiu en la interpretació de la versió analysis i implicacions per a futures monitoring assays. He participat en el review i la finalització del manuscript. TB servirà a clinical col·laborator en aquest estudi i participat en el protocol design, clínica d'interpretació de data, i final review de the manuscript. All authors listed have made a substantial, directe, i intelectual contribució a la feina i approved it for publication.

Funding
Aquest estudi està suportat per a NIH-NCI Mals Grants Program per a Cancer Research (1R03CA212935), el qual no ha involucrat en la investigació, la data collection, la data analysis, i la interpretació or accés a la publicació o la publicació.

Conflict of Interest
JS was a recipient de diverses unrestricted research grants supporting preclinical studies on AHCC prior to 2014 from Amino Up, Ltd.

El remaining authors declara que la recerca es condueix a l'absència d'any comercial o finançament relationships que s'ha construït com a potencial conflicte d'interès.

Publisher's Note
All claims expressen en aquest article a soles les autores i no són necessaris per representar les seves organitzacions d'afiliació, o les publicacions, editors i reviewers. Any producte que mai està avaluat en aquest article, o claim que mai es pot fabricar amb el seu manufacturer, no és guaranteed or endorsed by the publisher.

Acknowledgments
El final d'estudis findings estan presents a l'oral presentació en la Virtual Central Association of Obstetrics & Gynecology Meeting, on November 7, 2020, i és el recipient de ?Dr. George W. Morley Memorial Paper? award.

Referències
1. Harris RWC, Brinton LA, Cowdell RH, Skegg DC, Smith PG, Vessey MP, et al. Characteristics of Women With Dysplasia or Carcinoma in Situ of the Cervix Uteri. Br J Cancer (1980) 42:359?69. doi: 10.1038/bjc.1980.246

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

2. Furumoto H, Irahara M. Human Papillomavirus (HPV) and Cervical Cancer. The Journal of Medical Investigation: JMI. (2002) 49(3-4):124?33.

PubMed Abstract | Google Scholar

3. Schiffman M, Wheeler CM, Castell PE. Human Papillomavirus DNA Remains Detectable Longer Than Related Cervical Cytologic Abnormalities. J Infect Dis (2002) 186:1169?72. doi9: 10.1128/JCM.42.2.505-511.2004

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

4. About HPV, Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://www.cdc.gov/hpv/parents/about-hpv.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fhpv%2Fparents%2Fwhatishpv.html Accessed 9/13/19 .

Google Scholar

5. Sexually Transmitted Diseases (STDs). Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://www.cdc.gov/std/hpv/default.htm accessed 9/17/19.

Google Scholar

6. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Álvarez FB, et al. A Controlled Trial of Human Papillomavirus Type 16 Vaccine. NJMED (2002) 347(21):1645?51. doi: 10.1056/NEJMoa020586

CrossRef Full Text | Google Scholar

7. Von Krogh G, Heldberg D. Self-Treatment Using 0.5% Podophyllotoxin Cream of External Genital Condylomata Acuminate in Women. A Placebo Controlled, Double Blind Study. Sex Transm Dis (1992) 19(3):170?4. doi: 10.1097/00007435-199205000-00012

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

8. Beutner KR, Conant MA, Friedman-Kien AE, Conant MA, Illeman M, Thisted RA, et al. Patient-Applied Podofilox per Treatment of Genital Warts. Lancet (1989) 1(8642):831?4. doi: 10.1016/S0140-6736(89)92282-4

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Un K, Kosuna K, Sun B, Fujii H, Wakame K, Chikumaru S, et al. Active Hexose Correlated Compound (AHCC) Improves Immunological Parameters and Performance Status of Patients With Solid Tumors. Biotherapy (2000) 14:303?9. doi: 10.4162/nrp.2015.9.2.129

CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Gao Y, Zhang D, Sun B, Fujii H, Kosuna K, Yin Z. Active Hexose Correlated Compound Enhances Tumor Surveillance Through Regulating Both Innate and Adaptive Immune Responses. Cancer Immunol Immunother (2006) 55:1258?66. doi: 10.1007/s00262-005-0111-9

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

11. Miura T, Kitadte K, Nishioka H, Wakame K. Bàsic i Clinical Studies on Active Hexose Correlated Compound. In: Bagchi D, Lau FC, Ghosh DK, editors. Biotechnology in Functional Foods and Nutraceuticals. London, UK: CRC Press Taylor and Francis Group (2010). p. 51?9.

Google Scholar

12. Hirose A, Sato E, Fujii H, Suna B, Nishiokaa H, Aruom OI, et al. The Influence of Active Hexose Correlated Compound (AHCC) on Cisplatin-Evoked Chemotherapeutic and Side Effects in Tumor-Bearing Mice. Toxicol Appl Pharmacol (2007) 222:152?8. doi: 10.1016/j.taap.2007.03.031

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Ishibashi H, Ikeda T, Tansho S, Ono I, Yamazaki M, Sato A, et al. Prophylactic Efficacy of a Basidiomycetes Preparation AHCC Against Lethal Opportunistic Infections in Mice. Yakugaku Zasshi (2000) 120:715?9. doi: 10.1248/yakushi1947.120.8_715

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

14. Hunter RJ, Fujii H, Wakame K, Gaikwad A, Wolf JK, Smith JA. Avaluació d'Active Hexose Correlated Compound (AHCC) in Combination With PEGylated Liposomal Doxorubicin per Treatment of Ovarian Cancer. Int J Appl Res Natural Products (2011) 4(3):6?11. Available at: http://www.doaj.org/doaj?func=openurl&issn=19406223&genre=journal

Google Scholar

15. Muthén LK, Muthén BO. (1998-2011). Mplus User's Guide. Sixth Edition. Los Angeles, CA: Muthén & Muthén (2014).

Google Scholar

16. Ho GYF, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural History of Cervicovaginal Papillomavirus Infection in Young Women. N Engl J Med (1998) 338(7):423?8. doi: 10.1056/NEJM199802123380703

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

17. Smith JA, Mathew L, Gaikwad A, Retx B, Burney MN, Far JP, et al. From Bench to Bedside: Evaluation of AHCC Supplementation to Modulate the Host Immunity to Clear High-Risk Human Papillomavirus Infections. Front Oncol (2019) 9:173. doi: 10.3389/fonc.2019.00173

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

18. Doorbar J. Host Control of Human Papilloma Virus Infection and Disease. Best Prac Res Clin Obstet Gynecol (2018) 47:27?41. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.08.001

CrossRef Full Text | Google Scholar

19. Wilson EB, Yamada DH, Elsaesser H, Herskovitz J, Deng J, Cheng G, et al. Blockage of Chronic Type I Interferon Signaling to Control Persistent LCMV Infection. Science (2013) 340:202?7. doi: 10.1126/science.1235208

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

20. Teijaro JR, Ng C, Llegeix AM, Sullivan BM, Sheehan KCF, Welch M, et al. Persistent LCMC Infection és controlat per Blockade of Type I Interferon Signaling. Science (2013) 340:207?11. doi: 10.1126/science.1235214

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

21. Roopngam PE, Sralongrua T, HuayKra A. Increased Response of Humans T-Lymphocytes per Dendritic Cells Premeu-los per HPV16E7 i Pleurotus Sajor-Caju-?-Glucan (PBG). Iran J Immunol (2018) 15(4):246?55. doi: 10.22034/IJI.2018.39394

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar