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AHCC und seine Wirksamkeit gegen HPV

AHCC® Papiloxyl stimuliert das Immunsystem, das für die Auslösung einer zellulären Reaktion und die Produktion von Antikörpern auf der Ebene der Genitalschleimhäute verantwortlich ist, die für die Beseitigung der Virusinfektion verantwortlich sind.

AHCC und seine Wirksamkeit gegen HPV AHCC und seine Wirksamkeit gegen HPV

Eine neuartige Behandlung ist AHCC® Papiloxyl. Das Humane Papillomavirus (HPV) ist die häufigste sexuell übertragbare Infektion und unterscheidet sich von Viren wie HIV und HSV (Herpes). Die hohe Inzidenz betrifft fast alle sexuell aktiven Männer und Frauen, die irgendwann in ihrem Leben daran erkranken.

Die meisten mit HPV infizierten Menschen, egal ob Männer oder Frauen , zeigen keine Symptome und die Infektion verschwindet in der Regel von selbst. Wenn die Infektion jedoch fortbesteht, kann es zum Auftreten von Genitalwarzen/Kondylomen oder, in schwerwiegenderen Fällen, zu bestimmten Krebsarten kommen.

HPV wird hauptsächlich durch direkten Hautkontakt beim ungeschützten Oral-, Vaginal- oder Analsex mit einer infizierten Person übertragen . Die Übertragung erfolgt nicht über Körperflüssigkeiten wie Blut oder Sperma.

Es ist wichtig zu beachten, dass eine HPV-Infektion zwar in den meisten Fällen keine erkennbaren Symptome aufweist, die Person jedoch dennoch Träger sein und das Virus auf andere übertragen kann. Das Risiko, sich mit der Infektion anzustecken, steigt in Situationen wie der frühen Aufnahme sexueller Beziehungen, dem Vorhandensein mehrerer Sexualpartner oder der nicht konsequenten Verwendung von Kondomen.

Bei Männern kann HPV prämaligne Läsionen und Peniskrebs verursachen, und bei homosexuellen Männern wurde es auch mit der Entstehung von Analkrebs in Verbindung gebracht. Darüber hinaus können, wie bei Frauen, Genitalwarzen auftreten.

Der Schwerpunkt der HPV-Behandlung liegt auf der Stimulierung des Immunsystems, damit es die Infektion bekämpfen kann. Durch das Virus verursachte Läsionen können durch Verfahren wie eine Konisation des Gebärmutterhalses oder chirurgische Eingriffe bei Gebärmutterhals-, Vaginal- oder Vulvakrebs behandelt werden. Eine neuartige Behandlung ist AHCC® Papiloxyl .

Die Wirkstoffe von AHCC sind Bestandteile zahlreicher Pilzarten und einige sind Derivate von Alpha- und Beta-Glucanen, Polysacchariden, die für ihre positive Wirkung auf das Immunsystem bekannt sind. Diese haben eine modulierende Wirkung auf das Immunsystem, erhöhen die Konzentration von T- und B-Lymphozyten, stimulieren die Aktivität von Makrophagen und stärken so die Abwehrkräfte des Körpers gegen die Wirkung von Viren, Bakterien, Parasiten oder neoplastischen Zellen.

Die aktive Hexose-korrelierte Verbindung (AHCC) war Gegenstand von mehr als 200 klinischen Studien, die hauptsächlich in Japan durchgeführt wurden. Derzeit wird an mehr als 150 Forschungszentren und Universitätskliniken in Japan und den Vereinigten Staaten geforscht. Seit 1994 treffen sich jedes Jahr mehr als 300 Ärzte und Forscher in Sapporo, Japan, zum AHCC Research Association Symposium.

Es besteht die Möglichkeit einer erneuten Ansteckung mit HPV , insbesondere bei geschwächtem Immunsystem. Die nach der ersten Infektion erworbene Immunität ist nicht dauerhaft und kann bei unterschiedlichen Gelegenheiten beeinträchtigt sein. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, sich mit anderen HPV-Typen anzustecken, da es mehr als 150 bekannte Stämme gibt.

Das Risiko, an HPV-assoziiertem Krebs zu erkranken, variiert je nach Art des Virusstamms und Lokalisation. HPV ist für 99,9 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich und kann auch Krebs des Anus und der Mund-Rachen-Höhle verursachen. Allerdings sind Stämme mit hohem onkologischem Risiko seltener als Stämme mit geringem Risiko, wobei vor allem die Typen 16 und 18 hervorstechen.

Unter diesen Umständen wird die Bedeutung der Förderung der Sexualerziehung junger Menschen sowie des Einsatzes präventiver Methoden wie Kondome, Latex-Mundschutzhüllen und Impfungen hervorgehoben. Es wird außerdem empfohlen, das Immunsystem zu stärken und die Zellen der Schleimhäute und der Haut vor Infektionen zu schützen, wobei stets die therapeutischen Anweisungen des entsprechenden Arztes zu befolgen sind.

Das Ergebnis einer der klinischen Studien, die mit durchgeführt wurden: Nach 6-monatiger Einnahme von AHCC® zeigten etwa 60 % der mit Hochrisiko-HPV infizierten Patienten eine Heilung der Infektion. Die AHCC®-Supplementierung erhöhte auch die T-Zellzahl, was darauf hindeutet, dass AHCC® HPV durch Modulation der Immunität eliminieren kann.

Papiloxyl ist gemäß den geltenden Vorschriften bei der spanischen Agentur für Verbraucherangelegenheiten, Lebensmittelsicherheit und Ernährung (AECOSAN) registriert.

Artikel über klinische Studien
Vorderseite. Oncol., 22. Juni 2022
Sek. Gynäkologische Onkologie
Band 12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.881902
AHCC®-Ergänzung zur Unterstützung der Immunfunktion zur Beseitigung persistierender humaner Papillomavirus-Infektionen.

Ziel : Bestimmung der Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit der Verwendung einer AHCC-Supplementierung über einen Zeitraum von 6 Monaten zur Unterstützung des Immunsystems des Wirts bei der Beseitigung hochriskanter Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV). Das AHCC-Ergänzungsmittel ist ein proprietärer, standardisierter Extrakt aus kultiviertem Lentinula edodes-Myzel (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan), der nachweislich einzigartige immunmodulatorische Vorteile hat.

Studiendesign : Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (CTN: NCT02405533) an 50 Frauen über 30 Jahren mit bestätigten persistierenden Hochrisiko-HPV-Infektionen seit mehr als 2 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert einer Placebo-Einnahme einmal täglich für 12 Monate (N = 25) oder einer oralen AHCC-3-g-Supplementierung einmal täglich auf nüchternen Magen für 6 Monate zugeteilt, gefolgt von 6 Monaten Placebo (N = 25). Alle drei Monate wurden die Patienten mit HPV-DNA- und HPV-RNA-Tests untersucht und eine Blutprobe entnommen, um eine Reihe von Immunmarkern zu bewerten, darunter Interferon-alpha, Interferon-beta (IFN-?), Interferon-gamma (IFN-?). , IgG1, T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK). Nach Abschluss des 12-monatigen Studienzeitraums hatten Patienten im Placebo-Arm die Möglichkeit, die Studie fortzusetzen und sechs Monate lang unverblindet eine AHCC-Supplementierung mit den gleichen Nachuntersuchungsterminen und Tests wie im Interventionsarm zu erhalten.

Ergebnisse : Es wurden 50 Frauen mit Hochrisiko-HPV aufgenommen und 41 schlossen die Studie ab. Vierzehn (63,6 %) der 22 Patienten im AHCC-Supplementierungsarm waren nach 6 Monaten HPV-RNA/HPV-DNA-negativ, wobei 64,3 % (9/14) 6 Monate nach der Supplementierung eine dauerhafte Reaktion erreichten, definiert als HPV-RNA/HPV-DNA-negativ . Im Placebo-Arm waren zwei (10,5 %) der 19 Patienten nach 12 Monaten HPV-negativ. Von den zwölf Patienten im Placebo-Arm, die für die Fortsetzung der nicht verblindeten Studie ausgewählt wurden, waren 50 % (n = 6) nach 6-monatiger AHCC-Supplementierung HPV-RNA/HPV-DNA-negativ. Zum Zeitpunkt des Abschlusses der Studie gab es insgesamt 34 Patienten (22 verblindet und 12 nicht verblindet), die eine AHCC-Supplementierung erhalten hatten, mit einer Gesamtansprechrate von 58,8 %, die persistierende HPV-Infektionen heilte. Zum Zeitpunkt der Einschreibung betrug der mittlere IFN-?-Spiegel bei Frauen mit bestätigten persistierenden HPV-Infektionen 60,5 ± 37,6 pg/ml. Die Unterdrückung von IFN-? auf weniger als 20 pg/ml korrelierte mit einem Anstieg der T-Lymphozyten und IFN-? sowie einer dauerhaften Beseitigung von HPV-Infektionen bei Frauen, die eine AHCC-Supplementierung erhielten.

Schlussfolgerung : Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie zeigten, dass AHCC 3 g einmal täglich das Immunsystem des Wirts wirksam unterstützte, um hartnäckige HPV-Infektionen zu beseitigen, und gut vertragen wurde, ohne dass nennenswerte Nebenwirkungen berichtet wurden. Die Dauer der AHCC-Supplementierung, die über das erste negative Ergebnis hinaus erforderlich ist, muss genauer evaluiert werden, um den Erfolg für dauerhafte Ergebnisse zu optimieren. Die Unterdrückung des IFN-?-Spiegels auf weniger als 20 pg/ml korrelierte mit der Beseitigung von HPV-Infektionen und verdient eine weitere Bewertung als klinisches Instrument zur Überwachung von Patienten mit HPV-Infektionen.

Registrierung klinischer Studien : Clinicaltrials.gov/ct2/, Kennung NCT02405533

Einführung
Das humane Papillomavirus (HPV) wird als unbehülltes, doppelsträngiges DNA-Virus klassifiziert, das im Allgemeinen die Epithelschicht von Zellen, einschließlich Haut- und Schleimhautoberflächen, infiziert und mit gutartigen Warzen, Carcinoma in situ und bösartigen Läsionen in Verbindung gebracht wird (1, 2). ). Es wurden über 100 HPV-Stämme beim Menschen identifiziert, 40 HPV-Stämme mit geringem Risiko (LR-HPV), die mit Genitalwarzen/-läsionen assoziiert sind, und fünfzehn HPV-Stämme mit hohem Risiko (HR-HPV), die mit Krebs assoziiert sind. Wenn HR-HPV-Infektionen über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben, besteht für Patienten ein erhöhtes Risiko, an Krebs zu erkranken (3). Es sollte jedoch beachtet werden, dass eine anhaltende Hochrisiko-HPV-Infektion nicht allein Krebs verursacht; Vielmehr ist es ein Mitfaktor für das Risiko einer Krebsentstehung, wenn es in Kombination mit anderen Beeinträchtigungen wie schlechter Ernährung, Rauchen, physiologischem Stress oder Immunschwäche/-unterdrückung auftritt. In den Vereinigten Staaten gibt es schätzungsweise 85.890 Krebsfälle, die durch anhaltende Hochrisiko-HPV-Infektionen verursacht werden, und schätzungsweise 79 Millionen Amerikaner sind heute mit HPV infiziert (4, 5).

Obwohl die HPV-Impfung bei der Vorbeugung von HPV-Infektionen wirksam ist, hat sie für die Behandlung von Patienten, die bereits mit HPV infiziert sind, nur geringen Nutzen (6). Es gibt nur sehr wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Ausrottung von Hochrisiko-HPV-Infektionen. Das Ziel aktueller Behandlungsmodalitäten beruht auf der Früherkennung durch routinemäßiges PAP-Abstrich-Screening und der anschließenden Behandlung durch den Arzt mit Kryotherapie, chirurgischer Exzision, elektrochirurgischem Schleifenexzisionsverfahren (LEEP) oder Kaltmesserkonisation. Diese Verfahren haben eine höhere Rücklaufquote von 80 % bis 100 %. Durch diese lokale Behandlung wird die Läsion entfernt, bei Patienten treten jedoch häufig wiederkehrende Läsionen auf. Zu den weiteren Behandlungsmethoden für die LR-HPV-Behandlung gehört die topische Anwendung von Podophyllotoxin mit einer Wiederauftretensrate von bis zu 40 % oder von Imiquimod mit einer Wiederauftretensrate von etwa 15 % (7, 8). Bisher gibt es keine wirksame systemische Behandlung für persistierende Hochrisiko-HPV-Infektionen.

AHCC ist ein proprietärer, standardisierter Extrakt aus kultiviertem Lentinula edodes-Myzel (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan), der 1992 in Japan entwickelt wurde; Die Verbindung besteht hauptsächlich aus ?-Glucan-Komponenten. Mehrere Tier- und Humanstudien haben über eine Vielzahl therapeutischer Wirkungen berichtet, darunter antioxidative und krebshemmende Wirkungen sowie die Modulation des Immunsystems, um die infektiösen Prozesse sowohl viraler als auch bakterieller Infektionen zu verhindern (9?14). In klinischen Studien hat AHCC den Nutzen gezeigt, das Infektionsrisiko zu verringern und die Symptome bestehender Infektionen zu lindern (11).

Kürzlich wurden zwei Pilotstudien an Frauen durchgeführt, die seit mehr als zwei Jahren nachweislich dauerhaft HPV-positiv waren, ansonsten gesund waren und die übrigen Zulassungskriterien erfüllten (15). Zehn Frauen wurden in die erste Studie aufgenommen, um die Wirksamkeit einer oralen AHCC-Supplementierung von 3 g einmal täglich zur Unterstützung des Immunsystems des Wirts bei der Eliminierung anhaltender Hochrisiko-HPV-Infektionen zu bewerten. Das Regime wurde monatlich wiederholt, bis der Patient einen HPV-negativen Test hatte oder bis 6 Monate aktive Behandlung verstrichen waren. Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung positiv getestet wurden, galten als Behandlungsversagen. Einmal im Monat wurden HPV-Tests und ein Immunmarker-Panel-Screening durchgeführt, um die Beseitigung persistierender Hochrisiko-HPV-Infektionen zu überwachen. Es gab eine ermutigende Reaktion bei 4 von 8 (50 %) Patienten mit bestätigter HR-HPV-DNA-Eradikation nach mindestens 3 Monaten und bis zu 6 Monaten täglicher 3-g-AHCC-Supplementierung (15). In der zweiten Pilotstudie mit 1 g AHCC-Supplementierung einmal täglich wurde eine ähnliche Reaktion bei 4 von 9 (44 %) Patienten mit bestätigter Beseitigung persistierender Hochrisiko-HPV-Infektionen nach 7-monatiger Supplementierung beobachtet (15). Diese Ergebnisse aus zwei Pilotstudien bestätigen die früheren präklinischen Erkenntnisse, dass eine AHCC-Supplementierung das Potenzial hat, das Immunsystem des Wirts bei der Beseitigung hartnäckiger Hochrisiko-HPV-Infektionen wirksam zu unterstützen, und untermauern die Begründung, mit einer formellen Phase-II-Bewertung fortzufahren, um diese zu bestätigen vorläufige Erkenntnisse (16).

Materialen und Methoden
Studiendesign

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit nicht verblindetem AHCC nach der Studie (Abbildung 1), die vom Institutional Review Board des University of Texas Health Sciences Center HSC-MS14-0866/NCT02405533 geprüft und genehmigt wurde. Die Studie wurde an Frauen im Alter von über 30 Jahren mit dokumentierten anhaltenden Hochrisiko-HPV-Infektionen über mehr als 2 Jahre oder länger durchgeführt, deren Laborwerte alle im Normbereich lagen und eine normale Histologie bis zur zervikalen intraepithelialen Neoplasie 2 (CIN2) aufwiesen. wie in den Unterlagen des primären Gynäkologen dokumentiert und ansonsten als gesund eingestuft. Während der gesamten Studie wurden demografische Daten der Patientin erfasst, darunter die Anzahl der lebenslangen Sexualpartner, Verhütungsmethoden und regelmäßige Schwangerschaftstests. AHCC und das passende Placebo wurden großzügig von Amino Up, Ltd. (Sapporo, Japan) bereitgestellt.

Abbildung 1
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ABBILDUNG 1 Studiendesign für die Patientenrekrutierung. Dieses Schema erläutert die Randomisierung der Patienten und den Umfang der Nachbeobachtung basierend auf der Reaktion auf das humane Papillomavirus (HPV) nach 12 Monaten.

Nachdem die Eignung anhand der Kriterien in Tabelle 1 bestätigt wurde, legten die Patienten eine unterzeichnete Einverständniserklärung vor und wurden über eine Computerplattform fair zwischen den beiden Studiengruppen randomisiert, sodass sich nach der Aufnahme von 30 Patienten 15 Patienten in jedem Arm befanden, und am Ende der Studie Bei Studienbeginn befanden sich in jedem Arm 25 Patienten. Gruppe 1 diente als Interventionsarm und erhielt 6 Monate lang einmal täglich eine AHCC-Supplementierung von 3 g oral auf nüchternen Magen, gefolgt von 6 Monaten oralem Placebo auf nüchternen Magen. Der Zweck der 6-monatigen Placebo-Gabe in Gruppe 1 bestand darin, die Aufrechterhaltung der Verblindung über den 12-monatigen Studienzeitraum hinweg zu erleichtern. Gruppe 2 diente als Kontrollarm und erhielt 12 Monate lang ein Placebo oral auf nüchternen Magen.

Die Patienten wurden während der Studie einmal alle drei Monate überwacht und erhielten einen Besuch in der Klinik, um das Pillentagebuch durchzusehen, die Einhaltung zu beurteilen, etwaige in den letzten 90 Tagen aufgetretene Toxizitäten zu bewerten und HPV-Proben mittels Abstrich/Bürste des Gebärmutterhalses und peripherer Blutproben zu entnehmen. Die Studie wurde nach 12 Monaten entblindet, um den HPV-Status und die Immunmarker-Ergebnisse zu bestimmen und die Zuordnung der Studienarme aufzudecken. Alle Patienten, die AHCC erhielten und nach 12 Monaten HPV-negativ waren, wurden weitere 6 Monate lang überwacht (insgesamt 12 Monate Überwachung nach Abschluss der AHCC-Supplementierung). Wenn die Patienten im Kontrollarm nach 12 Monaten unter Placebo immer noch HPV-positiv waren, wurde den Patienten angeboten, die Behandlung mit AHCC unverblindet fortzusetzen, um weitere Informationen über dessen Toxizität und Wirksamkeit zu erhalten. Der Zweck des ?Crossovers? nach dem Entblindungszeitpunkt bestand darin, auch dazu beizutragen, die Rekrutierung und Einschreibung zu verbessern, da AHCC ein leicht verfügbares Nahrungsergänzungsmittel ist.

Das primäre Ergebnis dieser Studie war die Bewertung der Clearance einer persistierenden Hochrisiko-HPV-Infektion, bestimmt durch HPV-DNA-negative Testergebnisse, die während der Einnahme einer AHCC-Supplementierung erzielt und für 3, 6 und 12 Monate nach Abschluss der AHCC-Supplementierung im Vergleich zur Einnahme aufrechterhalten wurden Placebo. Wenn die Patienten nach 12 Monaten nach 6-monatiger AHCC-Supplementierung immer noch HPV-DNA-positiv waren, wurde dies als Behandlungsversagen oder Nichtansprechen (No Response, NR) gewertet und sie brachen die Studie ab. Wenn die Studie nach Abschluss der 6-monatigen AHCC-Supplementierung und 6-monatigen Placebo-Behandlung negativ war, setzten die Patienten die Studie für weitere 6 Monate (zwei Besuche) fort, um zu bestätigen, dass sie weiterhin HPV-negativ waren, und um die Dauerhaftigkeit der Reaktion zu bewerten. Eine vollständige Remission (CR) wurde definiert als jene Patienten, die zum Zeitpunkt der Beendigung der AHCC-Supplementierung HPV-RNA- und HPV-DNA-negativ waren und während der 12-monatigen Nachuntersuchung nach der AHCC-Supplementierung HPV-RNA- und HPV-DNA-negativ blieben. Eine partielle Remission (PR) wurde definiert als jene Patienten, die zum Zeitpunkt der Beendigung der AHCC-Supplementierung HPV-RNA- und HPV-DNA-negativ waren, dann aber bei einem oder mehreren Besuchen in den 12 Monaten der Nachbeobachtung entweder HPV-RNA- oder HPV-DNA-positiv getestet wurden weg von der AHCC-Supplementierung. Gruppe 2 diente als Kontrolle für alle Zeitpunkte während der Dauer der Studie. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei den Patienten gesammelt, die sich entschieden hatten, die unverblindete AHCC-Supplementierung sechs Monate lang fortzusetzen.

Probensammlung und -verarbeitung
Bei jedem Besuch wurde eine gynäkologische Probe (Zervix- oder Vaginalwand) mit drei Methoden ? Zytologiebürste, Zytologiebesen und Zervixspatel ? entnommen, um eine ausreichende Probe sicherzustellen, und in ein flüssiges ThinPrep®-Gynäkologieprobenfläschchen (Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA). Bei jedem Besuch wurden von allen Patienten zwölf Milliliter Vollblut in EDTA-Röhrchen (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) gesammelt. Alle Blutproben wurden 10 Minuten lang bei 1.500 U/min zentrifugiert, und die Plasmaproben wurden abgetrennt und innerhalb von 6 Stunden nach der Entnahme bis zur weiteren Verwendung bei ?80 °C gelagert. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) wurden aus dem restlichen Blut durch Dichtegradientenzentrifugation über Ficoll-Lymphozytenseparationsmedium (Lonza, Basel, Schweiz) unter Verwendung des Protokolls des Herstellers isoliert. Die PBMCs wurden in einem Gefriermedium, das 90 % fötales Rinderserum (FBS) und 10 % Dimethylsulfoxid (DMSO) enthielt, in flüssigem Stickstoff (?196 °C) bis zur weiteren Verwendung kryokonserviert. FBS wurde von GIBCO Invitrogen Co. (Carlsbad, CA, USA) gekauft. Das DMSO wurde von Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA) gekauft.

Probenanalyse des humanen Papillomavirus
HPV-Proben wurden zunächst mit HPV-E6/E7-RNA-Tests (APTIMA, Hologic, Marlborough, MA, USA) im Labor für Molekularpathologie der UTHealth McGovern Medical School ausgewertet. HPV-RNA-negative Ergebnisse wurden mit COBAS-HPV-DNA-Tests (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) im Methodist Molecular Pathology-Labor bestätigt, um das Vorhandensein von HPV-DNA nachzuweisen und latente HPV-Infektionen auszuschließen.

Immunmarker- und natürliche Killerzell-Assays
Gebrauchsfertige Sandwich-ELISA-Kits zum Nachweis von menschlichem Interferon-alpha und -beta wurden von R&D Systems (Minneapolis, MN, USA) erworben. ELISA-Kits für humanes Interferon-gamma (IFN-?) und IgG1 wurden von Affymetrix eBioscience (San Diego, CA, USA) erworben. Sandwich-ELISAs zum Nachweis von Gesamt-IgG1, Interferon-alpha, Interferon-beta und Interferon-gamma wurden gemäß dem Protokoll des Herstellers durchgeführt. Für jede Reihe von Immunmarkerbestimmungen wurde eine Standardkurve mit bekannten Konzentrationen dieser Marker erstellt, die mit den Kits geliefert werden. Die Plasmakonzentrationen dieser Immunmarker zu jedem Zeitpunkt wurden anhand von Standarddiagrammen berechnet und mit den Ausgangskonzentrationen verglichen.

Für die Identifizierung und Quantifizierung menschlicher natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) wurden fünf Maus-Anti-Human-Antikörper verwendet: CD56 APC-Klon, B159; CD3 PerCP-Cy5.5-Klon, UCHT1; CD2 PE-Klon, RPA 2.10; CD7 FITC-Klon, M-T701; und CD45 APC-H7-Klon, 2D1. Alle Antikörper und Lyselösungen zur fluoreszenzaktivierten Zellsortierung (FACS) wurden von BD Biosciences (San Jose, CA, USA) bezogen. Für die durchflusszytometrische Analyse menschlicher NK-Zellen wurden die zu jedem Zeitpunkt kryokonservierten PBMCs vorsichtig aufgetaut und mit 5 ml eines vollständigen Mediums bei 1.500 U/min für 5 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in 100 µl FACS-Puffer (phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) mit 5 % FBS) resuspendiert. Zur Färbung der Zellen wurde ein Satz Zellen aus jeder Probe mit 5 µl CD45 APC inkubiert, und der zweite Satz Zellen wurde mit 50 µl eines Cocktails aus fünf Antikörpern 15 Minuten lang im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert das Protokoll des Herstellers. Nach der Inkubation wurde allen Röhrchen 1 ml FACS-Lysepuffer zugesetzt und weitere 5 Minuten im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert. Um die Zellsynthese zu stoppen, wurde jedem Röhrchen unmittelbar nach der Inkubation 1 ml PBS zugesetzt. Alle Röhrchen wurden dann 5 Minuten lang bei 1.500 U/min zentrifugiert und die Zellen wurden in 500 µl FACS-Puffer resuspendiert und bei 4 °C gelagert.

Die gefärbten Zellen wurden mit LSR II (BD Biosciences) erfasst und zur Analyse wurde die Diva-Software verwendet. Durch den Einsatz von Vorwärts- und Seitwärtsstreuung wurde die Lymphozytenpopulation auf eine geringe Seitenstreuung und eine CD45-helle Population beschränkt, während die 50.000 getarnten Ereignisse erfasst wurden. Die NK-Zellpopulation wurde dann als (CD3-negative, CD2-, CD56C- und CD7-positive) Zellen identifiziert. Für die Endanalyse wurde der Prozentsatz der T-Zellen und NK-Zellen aus dem Lymphozytentor ermittelt.

Statistische Analyse
In dieser Population, Frauen mit anhaltenden HPV-Infektionen, liegt die erwartete Ausrottung oder Beseitigung der HPV-Infektion allein bei null bis 10 %. Die auf Pilotstudiendaten basierende angestrebte Erfolgsquote betrug 6 Monate nach Ende der AHCC-Supplementierung und 12 Monate nach Ende der Supplementierung 50 %. Basierend auf diesen Anteilen, 10 % Clearance ohne Ergänzung und 50 % Clearance mit Supplementierung, wurde eine Leistungsanalyse mithilfe der Datensimulation in Mplus 7.2 über einen mehrstufigen Prozess durchgeführt (17). Es wurde erwartet, dass der proportionale Unterschied zwischen der AHCC-Supplementierungs-Interventionsgruppe 1 und der Placebo-Kontrollgruppe 2 am Ende der 6 Monate nach der Behandlung beobachtet wurde. Bei einem Konfidenzniveau von 0,05 verfügt eine Stichprobe von maximal 50 Patienten (N = 25 pro Gruppe) über eine Aussagekraft von 94,5 %, um die Wirkung der Studienintervention nachzuweisen. Die Ausgangsmerkmale der Patienten nach Studiengruppe wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen und des Student-Tests für kontinuierliche Variablen verglichen. Der Mann-Whitney-Test wurde verwendet, um die Unterschiede in den Ansprechraten basierend auf der Dauerhaftigkeit der HPV-Antwort (NR, PR und CR) zwischen den Studienarmen, die reagierten, und denen, die nicht reagierten, zu bewerten. Die Student-T-Test-Analyse wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen Immunmarkern zwischen der AHCC-Supplementierung und den Placebo-Interventionen zu bewerten. Alle Analysen wurden mit der SPSS-Software (Version 24) (IBM, New York, NY, USA) durchgeführt. Alle p-Werte waren zweiseitig, wobei p-Werte unter 0,05 als signifikant angesehen wurden.

Ergebnisse
Fünfzig Frauen mit HR-HPV wurden in diese Studie aufgenommen und 41 schlossen die Studie ab (Abbildung 2). Bei allen Patienten bestand seit mehr als zwei Jahren eine bestätigte Hochrisiko-HPV-Infektion, die zum Zeitpunkt der Aufnahme erneut bestätigt wurde. Die Patienten im Placebo-Arm und in der AHCC-Supplementierung waren während der Studie in Bezug auf Alter, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index (BMI), Anzahl früherer Sexualpartner und Anzahl aktueller Partner ähnlich. Die demografischen Daten der Patienten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Vierzehn (63,6 %) der 22 Patienten im AHCC-Supplementierungsarm waren nach 6 Monaten HPV-RNA/HPV-DNA-negativ. Neun der 14 (64,3 %) Patienten waren 12 Monate nach Beendigung der AHCC-Supplementierung sowohl mit den HPV-RNA- als auch mit den HPV-DNA-Testmethoden immer noch HPV-negativ. Zwei der 14 (14,3 %) Patienten waren sowohl mit HPV-RNA- als auch mit HPV-DNA-Testmethoden HPV-positiv, nachdem die AHCC nach 12 Monaten beendet wurde. Acht der 22 (36,3 %) Patienten im AHCC-Arm waren nach 6-monatiger AHCC-Supplementierung sowohl mit HPV-RNA- als auch mit HPV-DNA-Testmethoden HPV-positiv. Im Placebo-Arm waren zwei (10,5 %) der 19 Patienten nach 12 Monaten HPV-negativ. Siebzehn (89,5 %) Patienten blieben nach 12 Monaten HPV-positiv. Zwölf Patienten beendeten die nicht verblindete Studie und 50 % (n = 6) waren nach 6 Monaten AHCC-Supplementierung HPV-RNA/HPV-DNA-negativ. Die Kombination aller 34 Patienten, die eine AHCC-Supplementierung erhielten, ergibt eine Gesamtansprechrate von 58,8 %, die persistierende HPV-Infektionen beseitigte. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Alle Patienten wurden in die Sicherheitsanalyse einbezogen, um das Toxizitätsprofil der AHCC-Supplementierung mit Placebo zu vergleichen. Keiner der Patienten berichtete über einen Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0, 2018) unter Placebo oder der AHCC-Supplementierung, und unerwünschte Ereignisse verschwanden innerhalb des ersten Monats der Studie. Kein Patient brach die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Das Toxizitätsprofil der AHCC-Supplementierung war mit dem von Placebo vergleichbar (Tabelle 4).

ELISAs und Flussanalysen der Gesamtlymphozyten und NK-Zellen, die zu verschiedenen Zeitpunkten an Plasmaproben von 41 Patienten durchgeführt wurden, die die Studie abgeschlossen hatten, zeigten, dass die Unterdrückung von IFN-? auf weniger als 20 pg/ml mit einem Anstieg von T-Lymphozyten und IFN-? korrelierte und Beseitigung von HPV-Infektionen bei Frauen, die eine AHCC-Supplementierung erhielten. Die mittlere prozentuale Veränderung der T-Lymphozyten gegenüber dem Ausgangswert lag bei vollständigen Befragten zwischen 25 % und 45 %, was statistisch signifikant war. Sowohl bei Patienten mit vollständigem als auch bei teilweisem Ansprechen kam es nach 6 Monaten zu einem durchschnittlichen Anstieg der T-Lymphozyten um 45 %, während bei Nicht-Antwort- und Placebo-Patienten keine signifikante Veränderung der T-Lymphozyten auftrat. Die mittlere prozentuale Veränderung der NK-Zellen betrug weniger als 10 % gegenüber dem Ausgangswert und war nicht in allen Gruppen statistisch signifikant.

Diskussion
Dies war die erste doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die zeigte, dass das Nahrungsergänzungsmittel AHCC bei der Eliminierung persistierender Hochrisiko-HPV-Infektionen wirksam ist und bei Patienten, die einen IFN-?-Spiegel unter 20 pg/ erreicht haben, dauerhaft anspricht. ml. Insgesamt wurde AHCC gut vertragen und hatte im Vergleich zu Placebo vergleichbare Nebenwirkungen.

Derzeit gibt es nur begrenzt wirksame Optionen zur Beseitigung hartnäckiger HR-HPV-Infektionen. Die meisten umfassen invasive Eingriffe oder lokale topische Behandlungen, die nicht unbedingt verhindern, dass das HPV-Virus an diesen Ort oder möglicherweise andere infizierte Körperbereiche wie den Anus zurückkehrt oder Kopf- und Hals-infiziertes Epithel. Glücklicherweise eliminieren die meisten Patienten mit einem gesunden Immunsystem Hochrisiko-HPV-Infektionen innerhalb von 6?18 Monaten selbstständig und ohne Eingriffe (16, 18). Normalerweise leiden nur etwa 10 % der Patienten an persistierenden HPV-Infektionen (16, 18). Es gibt keine anderen systemischen Interventionen, die nachweislich dauerhaft zur Eliminierung persistierender HPV-Infektionen führen.

AHCC ist ein proprietärer, standardisierter Extrakt aus kultiviertem Lentinula edodes-Myzel (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Japan); Die Verbindung besteht hauptsächlich aus ?-Glucan-Komponenten, im Gegensatz zu den meisten Pilzextrakten, die aus ?-Glucan-Komponenten bestehen. AHCC weist eine einzigartige Immunmodulation auf, um den überstimulierten IFN-?-Spiegel herunterzuregulieren, was zu einer negativen Rückkopplung führt und die Freisetzung von IFN-? und T-Lymphozyten ankurbelt, die zur Beseitigung chronischer Virusinfektionen erforderlich sind (17). Dieses Zurücksetzen der Wirtsimmunität wurde in zwei unabhängigen Studien von Wilson und Kollegen sowie Teijaro und Kollegen nachgewiesen, die persistierende Infektionen mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) untersuchten und zeigten, dass die Unterdrückung der chronischen IFN-?-Signalübertragung die Wirtsimmunität zurücksetzen und eine Kontrolle ermöglichen kann und Beseitigung persistierender Virusinfektionen (19, 20). Im Allgemeinen sind ?-Glucan-Pilzextrakte Immunstimulanzien des IFN-?-Signalwegs, die bei der Unterstützung des Immunsystems bei akuten Infektionen hilfreich sind, bei chronischen Virusinfektionen jedoch nicht so sehr. Zuvor zeigten Gao und Kollegen die immunmodulierende Wirkung von AHCC in einer Studie, die eine verstärkte Aktivierung des Antigens (Ag) von CD4 (+) und CD8 (+) T-Zellen sowie einen Anstieg der NK-Zellen zeigte (10). Darüber hinaus haben Roopngam und Kollegen gezeigt, dass ?-Glucane von Polysacchariden aus dem Grauen Austernpilz (Pleurotus sajor-caju) eine starke immunmodulatorische Aktivität aufweisen (21). Die Immunmodulation eines Pilzpolysaccharids fördert die Expansion von CD+/CD8+ T-Zellen (21). Die Daten aus dieser klinischen Studie zeigten auch einen signifikanten Anstieg der T-Lymphozyten bei Patienten, die den AHCC-Supplementierungsarm erhielten.

Das menschliche Immunsystem beginnt etwa im Alter von 25 Jahren zu schwächen, was möglicherweise der Grund dafür sein könnte, dass persistierende HPV-Infektionen am häufigsten bei Frauen über 30 Jahren oder mit anderen immunsuppressiven Erkrankungen beobachtet werden.

Diese Phase-II-Studie bestätigte die Ergebnisse der beiden vorherigen Pilotstudien, die zeigten, dass eine AHCC-Supplementierung das Immunsystem des Wirts moduliert, um anhaltende Hochrisiko-HPV-Infektionen zu beseitigen (14). Auch wenn es möglicherweise nicht allen Patienten hilft, können Ärzte in Ermangelung anderer systemischer Behandlungen AHCC empfehlen, ein leicht verfügbares Nahrungsergänzungsmittel, das gute Chancen auf eine Heilung persistierender HPV-Infektionen bietet.

Zuvor wurde in den beiden Pilotstudien, in denen die AHCC-Supplementierung bei Frauen mit anhaltenden HR-HPV-Infektionen untersucht wurde, festgestellt, dass IFN-?-Spiegel von weniger als 20 pg/ml mit der Eliminierung von HR-HPV korrelieren (17). Diese Phase-II-Studie bestätigte den Zusammenhang zwischen unterdrückten IFN-?-Spiegeln auf weniger als 20 pg/ml und einem Anstieg der T-Lymphozyten und des IFN-?, was letztendlich zur Beseitigung von HPV-Infektionen bei Frauen führte, die eine AHCC-Supplementierung erhielten. Von den Patienten, die nach 6-monatiger AHCC-Supplementierung HPV-RNA/HPV-DNA-negativ waren, aber einen mittleren IFN-?-Spiegel von mehr als 20 pg/ml aufwiesen, blieben zwei HPV-RNA-negativ, aber HPV-DNA-positiv, und drei waren sowohl HPV-RNA als auch HPV DNA-positiv 3 Monate später nach Absetzen der Nahrungsergänzung. Dies ergab die Möglichkeit für zukünftige Forschungen, die Dauer der Nahrungsergänzung sowohl im Hinblick auf den HPV-Infektionsstatus als auch auf den angestrebten IFN-?-Spiegel zu optimieren und zu personalisieren. Darüber hinaus identifizierten die Daten dieser Studie die potenzielle Möglichkeit, die IFN-?-Spiegel zu überwachen, die sowohl für Männer als auch für Frauen mit HPV-Infektionen eingesetzt werden könnten. Obwohl sich diese Studie auf Frauen mit HR-HPV-Infektionen konzentrierte, war die Verwendung einer AHCC-Ergänzung bei Männern mit bekannter HR-HPV-Exposition (d. h , Partner von Frauen mit HR-HPV) sowie solche mit LR-HPV-Infektionen könnten eine AHCC-Supplementierung in Betracht ziehen, um die HPV-Infektion zu beseitigen.

Diese Phase-II-Studie wurde durch präklinische In-vitro-Studien, In-vivo-Tierstudien und zwei Pilotstudien unterstützt, die den Wirkungsmechanismus ermittelten und die Vorteile einer AHCC-Supplementierung zur Eliminierung persistierender HPV-Infektionen bestätigten. Die größte Stärke dieser Studie besteht darin, dass, obwohl es sich bei AHCC nicht um eine traditionelle medikamentöse Intervention handelt, die Vorteile einer AHCC-Supplementierung im Vergleich zum traditionellen Wirksamkeitstest einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie festgestellt wurden. Im Gegensatz zu vielen Studien zu Nahrungsergänzungsmitteln untersuchte diese Studie spezifische Immunmarker, um den Mechanismus der AHCC-Modulation der Immunfunktion des Wirts zu bestätigen. Aufgrund begrenzter finanzieller Ressourcen konnte diese Studie nicht alle möglichen Mechanismen der Immunmodulation untersuchen, die möglicherweise zur Beseitigung der persistierenden HPV-Infektionen beigetragen haben. Da die Hypothese der AHCC-Vorteile auf der Modulation der Immunfunktion des Wirts beruht, wurde die spezifische HPV-Typisierung nicht in diese Studie einbezogen, was in zukünftigen Studien genauer untersucht werden muss.

Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie, dass AHCC 3 g einmal täglich das Immunsystem des Wirts bei der Bekämpfung hartnäckiger HPV-Infektionen wirksam unterstützte und gut vertragen wurde, ohne dass nennenswerte Nebenwirkungen gemeldet wurden. Die Dauer der über das erste negative Ergebnis hinaus erforderlichen AHCC-Supplementierung muss genauer bewertet werden, um dauerhafte Ergebnisse basierend auf dem HPV-Infektionsstatus und dem angestrebten IFN-?-Spiegel zu optimieren.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit
Die in der Studie vorgestellten Originalbeiträge sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten. Rückfragen können an den entsprechenden Autor gerichtet werden.

Ethikerklärung
Die Studien mit menschlichen Teilnehmern wurden vom Institutional Review Board des University of Texas Health Sciences Center überprüft und genehmigt. Die Patienten/Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie ab. Für die Veröffentlichung potenziell identifizierbarer Bilder oder Daten in diesem Artikel wurde von der/den Person(en) eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Autorenbeiträge
JS fungierte als Hauptforscher der klinischen Studie und war für das Studienkonzept, das Protokolldesign, die Datenanalyse, die klinische Interpretation der Daten, das Verfassen und die Fertigstellung des Manuskripts verantwortlich. AG, LM und BR fungierten als primäres Forschungsteam, das für Patientenscreening, klinische Besuche, Probenentnahme und Analyse verantwortlich war und an der Erstellung und Überprüfung des Manuskripts beteiligt war. JF fungierte als klinischer Mitarbeiter dieser Studie und beteiligte sich an der Protokollgestaltung, der klinischen Interpretation der Daten und der abschließenden Überprüfung des Manuskripts. JL fungierte als klinischer Mitarbeiter dieser Studie und beteiligte sich an der klinischen Interpretation der Daten und der abschließenden Überprüfung des Manuskripts. YB war als Forschungsmitarbeiter an der Interpretation der Analysestichprobe, der Protokollgestaltung und der Überprüfung des endgültigen Manuskripts beteiligt. RO fungierte als Forschungsmitarbeiter und beteiligte sich an der Interpretation der Analyseprobe und den Implikationen für zukünftige Überwachungstests. Ich habe an der Durchsicht und Fertigstellung des Manuskripts mitgewirkt. TB fungierte als klinischer Mitarbeiter dieser Studie und beteiligte sich an der Protokollgestaltung, der klinischen Interpretation der Daten und der abschließenden Überprüfung des Manuskripts. Alle aufgeführten Autoren haben einen wesentlichen, direkten und intellektuellen Beitrag zum Werk geleistet und es zur Veröffentlichung freigegeben.

Finanzierung
Diese Studie wurde vom NIH-NCI Small Grants Program for Cancer Research (1R03CA212935) unterstützt, das nicht am Studiendesign, der Datenerfassung, der Datenanalyse sowie der Interpretation oder dem Verfassen des Manuskripts oder seiner Veröffentlichung beteiligt war.

Interessenkonflikt
JS war vor 2014 Empfänger verschiedener unbeschränkter Forschungsstipendien zur Unterstützung präklinischer Studien zu AHCC von Amino Up, Ltd.

Die übrigen Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die einen potenziellen Interessenkonflikt darstellen könnten.

Anmerkung des Herausgebers
Alle in diesem Artikel geäußerten Behauptungen stammen ausschließlich von den Autoren und stellen nicht notwendigerweise die der ihnen angeschlossenen Organisationen oder die des Herausgebers, der Herausgeber und der Rezensenten dar. Für jedes Produkt, das in diesem Artikel bewertet wird, oder für Ansprüche, die vom Hersteller erhoben werden, wird vom Herausgeber weder eine Garantie übernommen noch unterstützt.

Danksagungen
Die endgültigen Studienergebnisse werden als mündliche Präsentation auf der virtuellen Tagung der Central Association of Obstetrics & Gynecology am 7. November 2020 vorgestellt und sind Träger des ?Dr. Auszeichnung ?George W. Morley Memorial Paper?.


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