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AHCC e la sua efficacia contro l'HPV

AHCC® Papiloxyl stimola il sistema immunitario, che è responsabile della generazione di una risposta cellulare e della produzione di anticorpi a livello delle mucose genitali, che sono responsabili dell'eliminazione dell'infezione virale.

AHCC e la sua efficacia contro l'HPV AHCC e la sua efficacia contro l'HPV

Un nuovo trattamento è AHCC® Papiloxyl. Il Papillomavirus Umano (HPV) si distingue come l?infezione a trasmissione sessuale più diffusa, distinguendosi da virus come l?HIV e l?HSV (herpes). La sua elevata incidenza si riflette in quasi tutti gli uomini e le donne sessualmente attivi, che prima o poi la contraggono nella loro vita.

La maggior parte delle persone infette da HPV, siano essi uomini o donne , non presenta sintomi e l?infezione tende a risolversi da sola. Tuttavia, nei casi in cui l'infezione persiste, può portare alla comparsa di verruche/condilomi genitali o, in situazioni più gravi, ad alcuni tipi di cancro.

L'HPV si trasmette principalmente attraverso il contatto diretto pelle a pelle durante il sesso orale, vaginale o anale non protetto con una persona infetta. Non si trasmette attraverso fluidi corporei come sangue o sperma.

È importante notare che, anche se nella maggior parte dei casi l?infezione da HPV non presenta sintomi evidenti, la persona può comunque essere portatrice e trasmetterla ad altri. Il rischio di contrarre l'infezione aumenta in situazioni come l'inizio precoce dei rapporti sessuali, l'avere più partner sessuali o il mancato uso costante del preservativo.

Negli uomini, l?HPV può causare lesioni precancerose e cancro del pene, e negli uomini omosessuali è stato anche associato allo sviluppo del cancro anale. Inoltre, possono comparire verruche genitali, come nelle donne.

Il trattamento dell?HPV si concentra sulla stimolazione del sistema immunitario in modo che possa combattere l?infezione. Le lesioni causate dal virus possono essere trattate attraverso procedure come la conizzazione della cervice o interventi chirurgici in caso di cancro cervicale, vaginale o vulvare. Un nuovo trattamento è AHCC® Papiloxyl .

I principi attivi dell'AHCC sono ingredienti presenti in numerosi tipi di funghi e alcuni sono derivati degli alfa e beta-glucani, polisaccaridi noti per la loro azione benefica sul sistema immunitario. Questi producono un effetto modulante sul sistema immunitario, aumentando la concentrazione dei linfociti T e B, stimolando l'attività dei macrofagi, rafforzando così le difese dell'organismo contro l'azione di virus, batteri, parassiti o cellule neoplastiche.

Il composto attivo esoso correlato (AHCC) è stato oggetto di oltre 200 studi clinici condotti principalmente in Giappone. La ricerca è attualmente in corso in oltre 150 centri di ricerca e ospedali universitari in Giappone e negli Stati Uniti. Ogni anno, dal 1994, più di 300 medici e ricercatori si sono riuniti a Sapporo, in Giappone, per il simposio dell'AHCC Research Association.

La possibilità di contrarre nuovamente l'HPV è presente, soprattutto in situazioni di sistema immunitario depresso. L'immunità acquisita dopo la prima infezione non è permanente e può alterarsi in diverse occasioni. Inoltre è possibile contrarre altri tipi di HPV, considerando che esistono più di 150 ceppi conosciuti.

Il rischio di sviluppare il cancro associato all'HPV varia a seconda del tipo di ceppo e della sede. L?HPV è responsabile del 99,9% dei casi di cancro del collo dell?utero e può causare anche il cancro dell?ano e della cavità orofaringea. Tuttavia, i ceppi ad alto rischio oncologico sono meno frequenti di quelli a basso rischio, tra cui spiccano principalmente i tipi 16 e 18.

Date queste circostanze, viene sottolineata l?importanza di promuovere l?educazione sessuale tra i giovani, così come l?uso di metodi preventivi come preservativi, dighe orali in lattice e vaccini. Si raccomanda inoltre per rafforzare il sistema immunitario e proteggere le cellule delle mucose e della pelle per combattere le infezioni, seguendo sempre le indicazioni terapeutiche del medico competente.

Il risultato di uno degli studi clinici condotti con Dopo aver assunto AHCC® per 6 mesi, circa il 60% dei pazienti infetti da HPV ad alto rischio ha mostrato la risoluzione dell'infezione. L?integrazione di AHCC® ha anche aumentato la conta delle cellule T, indicando che AHCC® può eliminare l?HPV modulando l?immunità.

Papiloxyl è registrato presso l'Agenzia spagnola per i consumatori, la sicurezza alimentare e la nutrizione (AECOSAN) in conformità con la normativa vigente.

Articolo STUDI CLINICI
Davanti. Oncol., 22 giugno 2022
Sez. Oncologia Ginecologica
Volume 12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.881902
Integrazione AHCC® per supportare la funzione immunitaria per eliminare le infezioni persistenti da papillomavirus umano.

Obiettivo : determinare l'efficacia, la sicurezza e la durata dell'uso dell'integrazione AHCC per 6 mesi per supportare il sistema immunitario ospite nell'eliminare le infezioni da papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio. L'integratore AHCC è un estratto brevettato e standardizzato di micelio di lentinula edodes coltivato (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Giappone) che ha dimostrato di avere benefici immunomodulatori unici.

Disegno dello studio : si trattava di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CTN: NCT02405533) condotto su 50 donne di età superiore a 30 anni con infezioni da HPV persistenti confermate ad alto rischio per più di 2 anni. I pazienti sono stati randomizzati al placebo una volta al giorno per 12 mesi (N = 25) o all'integrazione di AHCC 3 g per via orale una volta al giorno a stomaco vuoto per 6 mesi, seguiti da 6 mesi di placebo (N = 25). Ogni 3 mesi, i pazienti sono stati valutati con test HPV DNA e HPV RNA, nonché con un campione di sangue raccolto per valutare un pannello di marcatori immunitari tra cui interferone alfa, interferone beta (IFN-?), interferone gamma (IFN-?) , IgG1, linfociti T e livelli di cellule natural killer (NK). Al completamento del periodo di studio di 12 mesi, ai pazienti del braccio placebo è stata data la possibilità di continuare lo studio per ricevere l'integrazione di AHCC in cieco per 6 mesi con gli stessi appuntamenti di follow-up e test del braccio di intervento.

Risultati : sono state arruolate cinquanta donne con HPV ad alto rischio e 41 hanno completato lo studio. Quattordici (63,6%) dei 22 pazienti nel braccio di integrazione AHCC erano negativi all'RNA dell'HPV/DNA dell'HPV dopo 6 mesi, con il 64,3% (9/14) che ha ottenuto una risposta duratura definita come negativo all'RNA dell'HPV/DNA dell'HPV dopo 6 mesi dall'interruzione dell'integrazione . Nel braccio placebo, due pazienti su 19 (10,5%) erano negativi all?HPV a 12 mesi. Nei dodici pazienti del braccio placebo scelti per continuare lo studio in cieco, il 50% (n = 6) era negativo all'RNA dell'HPV/DNA dell'HPV dopo 6 mesi di integrazione con AHCC. Al momento del completamento dello studio, c'erano un totale di 34 pazienti (22 in cieco e 12 non in cieco) che avevano ricevuto l'integrazione di AHCC con un tasso di risposta complessivo del 58,8% che ha eliminato le infezioni persistenti da HPV. Al momento dell?arruolamento, il livello medio di IFN-? era 60,5 ± 37,6 pg/ml nelle donne con infezioni persistenti confermate da HPV. La soppressione dell?IFN-? a meno di 20 pg/ml è correlata con un aumento dei linfociti T e dell?IFN-? e con una clearance duratura delle infezioni da HPV nelle donne che hanno ricevuto l?integrazione di AHCC.

Conclusione : i risultati di questo studio di fase II hanno dimostrato che AHCC 3 g una volta al giorno era efficace nel supportare il sistema immunitario ospite nell'eliminare le infezioni persistenti da HPV ed era ben tollerato senza significativi effetti collaterali avversi segnalati. La durata dell'integrazione AHCC richiesta oltre il primo risultato negativo necessita di una maggiore valutazione per ottimizzare il successo e ottenere risultati duraturi. La soppressione del livello di IFN-? a meno di 20 pg/ml è correlata alla scomparsa delle infezioni da HPV e merita un?ulteriore valutazione come strumento clinico per il monitoraggio dei pazienti con infezioni da HPV.

Registrazione della sperimentazione clinica : clinictrials.gov/ct2/, identificatore NCT02405533

introduzione
Il papillomavirus umano (HPV) è classificato come un virus a DNA a doppio filamento senza involucro che generalmente infetta lo strato epiteliale delle cellule, comprese le superfici cutanee e mucose ed è associato a verruche benigne, carcinomi in situ e lesioni maligne (1, 2 ). Sono stati identificati oltre 100 ceppi di HPV negli esseri umani, 40 ceppi di HPV a basso rischio (LR-HPV) associati a verruche/lesioni genitali e quindici ceppi di HPV ad alto rischio (HR-HPV) associati al cancro. Quando le infezioni da HR-HPV persistono nel tempo, i pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro (3). Tuttavia, va notato che avere un?infezione persistente da HPV ad alto rischio non causa di per sé il cancro; piuttosto, è un cofattore che contribuisce al rischio di sviluppo del cancro quando si verifica in combinazione con altri fattori quali cattiva alimentazione, fumo, stress fisiologico o disfunzione/soppressione immunitaria. Negli Stati Uniti si contano circa 85.890 casi di cancro causati da infezioni persistenti da HPV ad alto rischio e circa 79 milioni di americani sono oggi infetti da HPV (4, 5).

Sebbene la vaccinazione HPV sia efficace nella prevenzione delle infezioni da HPV, presenta scarsi benefici per il trattamento dei pazienti già infetti da HPV (6). Esistono pochissime opzioni terapeutiche efficaci per eradicare le infezioni da HPV ad alto rischio. L'obiettivo delle attuali modalità di trattamento si basa sulla diagnosi precoce con lo screening di routine del PAP test e quindi sul trattamento da parte del medico che impiega crioterapia, escissione chirurgica, procedura di escissione elettrochirurgica con ansa (LEEP) o conizzazione con coltello freddo. Queste procedure hanno un tasso di risposta più elevato, compreso tra l'80% e il 100%. Questo trattamento locale rimuove la lesione, ma i pazienti presenteranno spesso lesioni ricorrenti. Altre modalità di trattamento utilizzate per il trattamento dell'LR-HPV comprendono l'applicazione topica di podofillotossina con un tasso fino al 40% di lesioni ricorrenti o di imiquimod con un tasso di recidiva di circa il 15% (7, 8). Ad oggi non esiste un trattamento sistemico efficace per le infezioni persistenti da HPV ad alto rischio.

AHCC è un estratto brevettato e standardizzato di micelio coltivato di lentinula edodes (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Giappone) sviluppato in Giappone nel 1992; il composto è composto principalmente da componenti ?-glucano. Diversi studi sugli animali e sull?uomo hanno riportato una varietà di effetti terapeutici, comprese attività antiossidanti e antitumorali e la modulazione del sistema immunitario per prevenire i processi infettivi delle infezioni sia virali che batteriche (9?14). Negli studi clinici, l'AHCC ha dimostrato il vantaggio di ridurre il rischio di infezione e migliorare i sintomi delle infezioni esistenti (11).

Recentemente sono stati condotti due studi pilota su donne che avevano documentato una persistente positività all'HPV per più di 2 anni, erano altrimenti sane e soddisfacevano i restanti criteri di ammissibilità (15). Dieci donne sono state arruolate nel primo studio per valutare l'efficacia dell'integrazione di AHCC di 3 g per via orale una volta al giorno per supportare il sistema immunitario ospite nell'eliminare le infezioni persistenti da HPV ad alto rischio. Il regime è stato ripetuto mensilmente fino a quando il paziente risultava negativo all?HPV o fino a quando non erano trascorsi 6 mesi di trattamento attivo. I pazienti risultati positivi dopo 6 mesi di trattamento sono stati considerati un fallimento terapeutico. Il test HPV e lo screening del pannello dei marcatori immunitari sono stati completati una volta al mese per monitorare l?eliminazione delle infezioni persistenti da HPV ad alto rischio. Si è verificata una risposta incoraggiante in 4 pazienti su 8 (50%) con eradicazione confermata del DNA dell'HR-HPV dopo almeno 3 mesi e fino a 6 mesi di integrazione giornaliera di 3 g di AHCC (15). Nel secondo studio pilota con l?integrazione di 1 g di AHCC una volta al giorno, una risposta simile è stata osservata in 4 pazienti su 9 (44%) con eliminazione confermata di infezioni persistenti da HPV ad alto rischio dopo 7 mesi di integrazione (15). Questi risultati di due studi pilota confermano i precedenti risultati preclinici secondo cui l?integrazione di AHCC ha il potenziale per essere efficace nel supportare il sistema immunitario ospite per eliminare le infezioni persistenti da HPV ad alto rischio e hanno supportato la logica per continuare con una valutazione formale di fase II per confermare questi risultati preliminari (16).

Materiali e metodi
Progettazione dello studio

Si trattava di uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con AHCC post-studio in cieco (Figura 1), che è stato esaminato e approvato dal Comitato di revisione istituzionale dell'Health Sciences Center dell'Università del Texas HSC-MS14-0866/NCT02405533. Lo studio è stato condotto su donne di età superiore ai 30 anni con infezioni da HPV ad alto rischio persistenti documentate da oltre 2 anni o più, avevano valori di laboratorio tutti entro limiti normali, avevano istologia normale fino alla neoplasia intraepiteliale cervicale 2 (CIN2) come documentato dalla cartella clinica del ginecologo di base, e ritenuto altrimenti sano. Sono state raccolte informazioni demografiche sui pazienti, incluso il numero di partner sessuali, metodi contraccettivi e test di gravidanza periodici durante lo studio. AHCC e placebo corrispondente sono stati generosamente forniti da Amino Up, Ltd. (Sapporo, Giappone).

Figura 1
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FIGURA 1 Disegno dello studio per l'arruolamento dei pazienti. Questo schema spiega come i pazienti sono stati randomizzati e l'entità del follow-up in base alla risposta al papillomavirus umano (HPV) a 12 mesi.

Dopo che l'idoneità è stata confermata in base ai criteri nella Tabella 1, i pazienti hanno fornito il consenso informato firmato e sono stati randomizzati equamente tramite piattaforma informatica tra i due gruppi di studio in modo che dopo l'arruolamento di 30 pazienti, vi fossero 15 pazienti su ciascun braccio e al completamento del arruolamento nello studio, c?erano 25 pazienti in ciascun braccio. Il gruppo 1 è servito come braccio di intervento e ha ricevuto un'integrazione di AHCC di 3 g per via orale a stomaco vuoto una volta al giorno per 6 mesi, seguita da 6 mesi di placebo per via orale a stomaco vuoto. Lo scopo dei 6 mesi di placebo nel gruppo 1 era quello di contribuire a facilitare il mantenimento dello cieco durante il periodo temporale dello studio di 12 mesi. Il gruppo 2 fungeva da braccio di controllo e ha ricevuto placebo per via orale a stomaco vuoto per 12 mesi.

I pazienti sono stati monitorati una volta ogni 3 mesi durante lo studio con una visita clinica per rivedere il diario della pillola per valutare la compliance, valutare qualsiasi tossicità riscontrata nei 90 giorni precedenti e raccogliere campioni di HPV tramite tampone/spazzolino cervicale e campione di sangue periferico. Lo studio è stato aperto in cieco a 12 mesi per determinare lo stato dell'HPV e i risultati dei marcatori immunitari e rivelare le assegnazioni dei bracci di studio. Tutti i pazienti che hanno ricevuto AHCC ed erano HPV negativi a 12 mesi sono stati monitorati per altri 6 mesi (per un totale di 12 mesi di monitoraggio dopo il completamento dell'integrazione con AHCC). A 12 mesi, se nel gruppo placebo i pazienti del braccio di controllo erano ancora positivi all?HPV, ai pazienti veniva offerto di continuare il trattamento con AHCC in cieco per ottenere maggiori informazioni sulla sua tossicità ed efficacia. Lo scopo del "crossover" dopo il momento dell'apertura del cieco era anche quello di contribuire a migliorare il reclutamento e l'iscrizione poiché l'AHCC è un integratore nutrizionale facilmente disponibile.

L'esito primario di questo studio è stato quello di valutare l'eliminazione dell'infezione persistente da HPV ad alto rischio determinata dai risultati negativi del test per il DNA dell'HPV ottenuti durante il trattamento con l'integrazione di AHCC e mantenuti per 3, 6 e 12 mesi dopo il completamento dell'integrazione di AHCC rispetto al ricevimento dell'integrazione di AHCC. placebo. A 12 mesi, dopo aver ricevuto l?integrazione con AHCC per 6 mesi, se i pazienti erano ancora positivi al DNA dell?HPV, veniva considerato un fallimento del trattamento o una mancata risposta (NR) e abbandonavano lo studio. Se negativi dopo il completamento di 6 mesi di integrazione con AHCC e 6 mesi di placebo, i pazienti hanno continuato lo studio per altri 6 mesi (due visite) per confermare che rimanevano HPV negativi e per valutare la durabilità della risposta. Una risposta completa (CR) è stata definita come quei pazienti che erano negativi all?RNA dell?HPV e al DNA dell?HPV al momento del completamento dell?integrazione con AHCC e sono rimasti negativi all?RNA dell?HPV e al DNA dell?HPV durante i 12 mesi di follow-up senza integrazione con AHCC. Una risposta parziale (PR) è stata definita come quei pazienti che erano negativi all'RNA dell'HPV e al DNA dell'HPV al momento del completamento dell'integrazione con AHCC ma che poi sono risultati positivi all'RNA dell'HPV o al DNA dell'HPV in una o più visite nei 12 mesi di follow-up disattivazione della supplementazione AHCC. Il gruppo 2 è servito da controllo per tutti i punti temporali per la durata dello studio. I dati di sicurezza ed efficacia sono stati raccolti nei pazienti che hanno scelto di continuare la supplementazione di AHCC in cieco per 6 mesi.

Raccolta ed elaborazione dei campioni
Ad ogni visita, un campione ginecologico (parete cervicale o vaginale) è stato raccolto con tre metodi (spazzola per citologia, scopa per citologia e spatola cervicale) per garantire un campione adeguato e trasferito in una fiala di campione ginecologico liquido ThinPrep® (Hologic, Inc., Marlborough, Massachusetts, Stati Uniti). Dodici millilitri di sangue intero sono stati raccolti in provette EDTA (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) da tutti i pazienti ad ogni visita. Tutti i campioni di sangue sono stati centrifugati a 1.500 giri/min per 10 minuti e i campioni di plasma sono stati separati e conservati a -80°C entro 6 ore dalla raccolta fino al successivo utilizzo. Le cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) sono state isolate dal sangue rimanente mediante centrifugazione in gradiente di densità su Ficoll Lymphometer Separation Medium (Lonza, Basilea, Svizzera) utilizzando il protocollo del produttore. Le PBMC sono state crioconservate in un mezzo di congelamento contenente il 90% di siero bovino fetale (FBS) e il 10% di dimetilsolfossido (DMSO) in azoto liquido (-196°C) fino a ulteriore utilizzo. FBS è stata acquistata da GIBCO Invitrogen Co. (Carlsbad, CA, USA). Il DMSO è stato acquistato da Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA).

Analisi dei campioni di papillomavirus umano
I campioni di HPV sono stati inizialmente valutati con il test dell'RNA dell'HPV E6/E7 (APTIMA, Hologic, Marlborough, MA, USA) presso il laboratorio di patologia molecolare della UTHealth McGovern Medical School. I risultati negativi all'HPV RNA sono stati confermati con il test COBAS HPV DNA (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) presso il laboratorio Methodist Molecular Pathology per rilevare la presenza di HPV DNA ed escludere infezioni latenti da HPV.

Saggi di marcatori immunitari e cellule natural killer
Kit ELISA sandwich pronti all'uso per il rilevamento dell'interferone alfa e beta umano sono stati acquistati da R&D Systems (Minneapolis, MN, USA). I kit ELISA per interferone gamma umano (IFN-?) e IgG1 sono stati acquistati da Affymetrix eBioscience (San Diego, CA, USA). Gli ELISA sandwich per la rilevazione di IgG1 totale, interferone alfa, interferone beta e interferone gamma sono stati eseguiti secondo il protocollo del produttore. Per ciascuna serie di determinazioni dei marcatori immunitari, è stata costruita una curva standard con concentrazioni note di questi marcatori forniti con i kit. Le concentrazioni plasmatiche di questi marcatori immunitari in ciascun momento sono state calcolate da grafici standard e confrontate con le concentrazioni basali.

Cinque anticorpi antiumani di topo sono stati utilizzati per l'identificazione e la quantificazione delle cellule killer naturali umane (cellule NK): clone APC CD56, B159; Clone CD3 PerCP-Cy5.5, UCHT1; Clone CD2 PE, RPA 2.10; Clone CD7 FITC, M-T701; e clone CD45 APC-H7, 2D1. Tutti gli anticorpi e le soluzioni di lisi per lo smistamento cellulare attivato dalla fluorescenza (FACS) sono stati acquistati da BD Biosciences (San Jose, CA, USA). Per l'analisi citofluorimetrica delle cellule NK umane, le PBMC crioconservate in ogni momento sono state delicatamente scongelate e centrifugate con 5 ml di un mezzo completo a 1.500 giri al minuto per 5 minuti a 4°C. I pellet cellulari sono stati risospesi in 100 µl di tampone FACS (soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) con 5% FBS). Per la colorazione delle cellule, un set di cellule di ciascun campione è stato incubato con 5 µl di CD45 APC e il secondo set di cellule è stato incubato con 50 µl di un cocktail di cinque anticorpi per 15 minuti al buio a temperatura ambiente come indicato il protocollo del produttore. Dopo l'incubazione, a tutte le provette è stato aggiunto 1 ml di tampone di lisi FACS ed è stato ulteriormente incubato per 5 minuti al buio a temperatura ambiente. Per arrestare la sintesi delle cellule, 1 ml di PBS è stato aggiunto a ciascuna provetta immediatamente dopo l'incubazione. Tutte le provette sono state quindi centrifugate a 1.500 giri al minuto per 5 minuti e le cellule sono state risospese in 500 µl di tampone FACS e conservate a 4°C.

Le cellule colorate sono state acquisite utilizzando LSR II (BD Biosciences) e per l'analisi è stato utilizzato il software Diva. Con l'uso della diffusione frontale e laterale, la popolazione linfocitaria è stata delimitata sulla diffusione laterale bassa e sulla popolazione brillante CD45 durante l'acquisizione dei 50.000 eventi delimitati. La popolazione di cellule NK è stata quindi identificata come cellule (CD3 negative, CD 2, CD56C e CD7 positive). Per l'analisi finale è stata ottenuta la percentuale di cellule T e cellule NK dalla porta linfocitaria.

Analisi statistica
In questa popolazione, donne con infezioni persistenti da HPV, l?eradicazione o la risoluzione prevista della sola infezione da HPV è compresa tra zero e il 10%. Il tasso di successo target basato sui dati dello studio pilota era del 50% a 6 mesi dalla fine dell?integrazione con AHCC e 12 mesi dopo la fine dell?integrazione. Sulla base di queste proporzioni, 10% di clearance in assenza di integrazione e 50% di clearance con integrazione, è stata condotta un'analisi della potenza utilizzando la simulazione dei dati in Mplus 7.2 attraverso un processo in più fasi (17). Si prevedeva che la differenza proporzionale fosse osservata tra il gruppo di intervento di integrazione AHCC 1 e il gruppo di controllo con placebo 2 alla fine dei 6 mesi successivi al trattamento. Ad un livello di confidenza di 0,05, un campione di un massimo di 50 pazienti (N = 25 per gruppo) ha una potenza del 94,5% per ottenere il rilevamento dell'effetto dell'intervento in studio. Le caratteristiche di base dei pazienti per gruppo di studio sono state confrontate utilizzando il test chi quadrato per le variabili categoriali e il test di Student per le variabili continue. Il test di Mann-Whitney è stato utilizzato per valutare le differenze nei tassi di risposta in base alla durata della risposta all'HPV (NR, PR e CR) tra i bracci dello studio che hanno risposto rispetto ai non-responder. L'analisi t-test di Student è stata utilizzata per valutare le differenze tra i marcatori immunitari tra l'integrazione AHCC e gli interventi con placebo. Tutte le analisi sono state eseguite con il software SPSS (versione 24) (IBM, New York, NY, USA). Tutti i valori p erano bilaterali, con valori p inferiori a 0,05 considerati significativi.

Risultati
Cinquanta donne con HR-HPV sono state arruolate in questo studio e 41 hanno completato lo studio (Figura 2). Tutti i pazienti avevano confermato un?infezione da HPV ad alto rischio da più di 2 anni ed erano stati nuovamente confermati al momento dell?arruolamento. I pazienti nel braccio placebo e nell'integrazione con AHCC erano simili per età, razza/etnia, indice di massa corporea (BMI), numero di partner sessuali precedenti e numero di partner attuali durante lo studio. Le informazioni demografiche dei pazienti sono riepilogate nella Tabella 2. Quattordici (63,6%) dei 22 pazienti nel braccio di integrazione AHCC erano negativi all'HPV RNA/HPV DNA dopo 6 mesi. Nove dei 14 pazienti (64,3%) erano ancora HPV negativi con entrambi i metodi di analisi dell?HPV RNA e dell?HPV DNA 12 mesi dopo l?interruzione dell?integrazione con AHCC. Due dei 14 pazienti (14,3%) erano positivi all?HPV con entrambi i metodi di analisi dell?RNA dell?HPV e del DNA dell?HPV dopo aver interrotto l?AHCC a 12 mesi. Otto dei 22 (36,3%) pazienti nel braccio AHCC erano positivi all?HPV con entrambi i metodi di analisi dell?RNA dell?HPV e del DNA dell?HPV dopo 6 mesi di integrazione con AHCC. Nel braccio placebo, due pazienti su 19 (10,5%) erano negativi all?HPV a 12 mesi. Diciassette pazienti (89,5%) sono rimasti positivi all?HPV alla fine dei 12 mesi. Dodici pazienti hanno completato lo studio in cieco e il 50% (n = 6) era negativo all'RNA dell'HPV/DNA dell'HPV dopo 6 mesi di integrazione con AHCC. Combinando tutti i 34 pazienti che hanno ricevuto l'integrazione con AHCC si ottiene un tasso di risposta complessivo del 58,8% che ha eliminato le infezioni persistenti da HPV. Questi risultati sono riepilogati nella Tabella 3. Tutti i pazienti sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza per confrontare il profilo di tossicità dell'integrazione di AHCC con quello del placebo. Nessun paziente ha riportato un grado superiore a 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0, 2018) sia con il placebo che con l'integrazione AHCC e gli eventi avversi si sono risolti entro il primo mese di studio. Nessun paziente ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Il profilo di tossicità dell'integrazione dell'AHCC era paragonabile a quello del placebo (Tabella 4).

Gli ELISA e l'analisi del flusso dei linfociti totali e delle cellule NK eseguiti su campioni di plasma in diversi momenti di 41 pazienti che hanno completato lo studio hanno mostrato che la soppressione dell'IFN-? a meno di 20 pg/ml era correlata con un aumento dei linfociti T e dell'IFN-? e eliminazione delle infezioni da HPV nelle donne che hanno ricevuto l'integrazione di AHCC. La variazione percentuale media dei linfociti T rispetto al basale era compresa tra il 25% e il 45% negli intervistati completi, il che era statisticamente significativo. Si è verificato un aumento medio del 45% dei linfociti T a 6 mesi sia nei pazienti con risposta completa che parziale, mentre i non-responder e i pazienti trattati con placebo non hanno mostrato un cambiamento significativo nei linfociti T. La variazione percentuale media nelle cellule NK era inferiore al 10% rispetto al basale e non era statisticamente significativa in tutti i gruppi.

Discussione
Questo è stato il primo studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, a dimostrare che l?integratore nutrizionale AHCC è efficace nell?eliminare le infezioni da HPV persistenti e ad alto rischio con una risposta duratura in quei pazienti che hanno raggiunto un livello di IFN-? inferiore a 20 pg/ ml. Nel complesso, l'AHCC è stato ben tollerato e ha avuto effetti avversi paragonabili a quelli del placebo.

Attualmente, esistono opzioni efficaci limitate per eliminare le infezioni persistenti da HR-HPV e la maggior parte prevede procedure invasive o trattamenti topici locali che non impediscono necessariamente al virus HPV di ritornare in quella posizione o in altre aree potenzialmente infette del corpo come l?ano. o epitelio infetto della testa e del collo. Fortunatamente, la maggior parte dei pazienti con un sistema immunitario sano eliminerà le infezioni da HPV ad alto rischio entro 6-18 mesi da sola, senza alcun intervento (16, 18). Solo circa il 10% dei pazienti soffre solitamente di infezioni persistenti da HPV (16, 18). Non esistono altri interventi sistemici che abbiano dimostrato di avere una risposta duratura per eliminare le infezioni persistenti da HPV.

AHCC è un estratto brevettato e standardizzato di micelio coltivato di lentinula edodes (AHCC®, Amino Up, Ltd., Sapporo, Giappone); il composto è composto principalmente da componenti ?-glucano rispetto alla maggior parte degli estratti di funghi, che sono composti da componenti ?-glucano. L'AHCC mostra una modulazione immunitaria unica per sottoregolare il livello di IFN-? iperstimolato con conseguente feedback negativo per avviare il rilascio di IFN-? e linfociti T necessari per eliminare le infezioni virali croniche (17). Questo ripristino dell'immunità dell'ospite è stato dimostrato in due studi indipendenti condotti da Wilson e colleghi e Teijaro e colleghi, che hanno valutato le infezioni persistenti del virus della coriomeningite linfocitaria (LCMV) e hanno dimostrato che la soppressione della segnalazione cronica dell'IFN-? può ripristinare l'immunità dell'ospite e consentire il controllo e eliminazione delle infezioni virali persistenti (19, 20). In generale, gli estratti di funghi ?-glucano sono stimolanti immunitari della via dell?IFN-?, che sono utili nel supportare il sistema immunitario nelle infezioni acute ma non altrettanto nelle infezioni virali croniche. In precedenza, Gao e colleghi avevano dimostrato gli effetti immunomodulanti dell'AHCC in uno studio che mostrava una maggiore attivazione dell'antigene (Ag) delle cellule T CD4 (+) e CD8 (+), nonché un aumento delle cellule NK (10). Inoltre, Roopngam e colleghi hanno dimostrato che i ?-glucani dei polisaccaridi del fungo ostrica grigia (Pleurotus sajor-caju) hanno una potente attività immunomodulante (21). L'immunomodulazione di un polisaccaride di un fungo aumenta l'espansione delle cellule T CD+/CD8+ (21). I dati di questo studio clinico hanno mostrato anche un aumento significativo dei linfociti T nei pazienti che erano nel braccio di integrazione AHCC.

Il sistema immunitario umano inizia a indebolirsi intorno ai 25 anni di età, il che forse potrebbe essere il fattore che contribuisce al motivo per cui le infezioni persistenti da HPV sono più spesso osservate nelle donne di età superiore ai 30 anni o con altre condizioni immunosoppressive.

Questo studio di fase II ha confermato i risultati dei due precedenti studi pilota che hanno dimostrato che l'integrazione di AHCC modulerà il sistema immunitario ospite per eliminare le infezioni persistenti da HPV ad alto rischio (14). Anche se potrebbe non aiutare tutti i pazienti, in assenza di altri trattamenti sistemici, i medici possono raccomandare l?AHCC, che è un integratore alimentare facilmente disponibile che offre buone possibilità di eliminazione delle infezioni persistenti da HPV.

In precedenza, i due studi pilota che valutavano l?integrazione di AHCC nelle donne con infezioni persistenti da HR-HPV avevano identificato che livelli di IFN-? inferiori a 20 pg/ml erano correlati all?eliminazione di HR-HPV (17). Questo studio di fase II ha confermato la correlazione tra livelli soppressi di IFN-? a meno di 20 pg/ml con un aumento dei linfociti T e di IFN-?, che alla fine ha portato alla risoluzione delle infezioni da HPV nelle donne che hanno ricevuto l'integrazione di AHCC. Nei pazienti che erano negativi all?HPV RNA/HPV DNA dopo 6 mesi di integrazione con AHCC ma avevano un livello medio di IFN-? superiore a 20 pg/ml, due sono rimasti HPV RNA negativi ma HPV DNA positivi e tre erano sia HPV RNA che HPV DNA. DNA positivo 3 mesi dopo l'interruzione dell'integrazione. Ciò ha identificato l?opportunità per la ricerca futura di ottimizzare e personalizzare la durata dell?integrazione sia sullo stato di infezione da HPV che sul livello target di IFN-?. Inoltre, i dati di questo studio hanno identificato la potenziale opportunità di utilizzare il monitoraggio dei livelli di IFN-?, che potrebbe essere utilizzato sia per gli uomini che per le donne con infezioni da HPV. Anche se questo studio si è concentrato sulle donne con infezioni da HR-HPV, in assenza di strumenti di test efficaci per lo stato dell'HPV negli uomini e con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo, l'uso dell'integrazione di AHCC per gli uomini con esposizione nota a HR-HPV (cioè , partner di donne con HR-HPV) così come quelli con infezioni da LR-HPV potrebbero prendere in considerazione l'integrazione di AHCC per eliminare l'infezione da HPV.

Questo studio di fase II è stato supportato da studi preclinici in vitro, studi in vivo su animali e due studi pilota che hanno determinato il meccanismo d'azione e confermato i benefici dell'integrazione di AHCC per eliminare le infezioni persistenti da HPV. Il punto di forza di questo studio è che, anche se l?AHCC non è un intervento farmacologico tradizionale, i benefici dell?integrazione dell?AHCC sono stati limitati al tradizionale test di efficacia di uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. A differenza di molti studi sugli integratori alimentari, questo studio ha esaminato specifici marcatori immunitari per confermare il meccanismo di modulazione dell?AHCC della funzione immunitaria dell?ospite. A causa delle limitate risorse di finanziamento, questo studio non ha potuto esplorare tutti i possibili meccanismi di modulazione immunitaria che potrebbero aver supportato l?eliminazione delle infezioni persistenti da HPV. Poiché l?ipotesi dei benefici dell?AHCC si basa sulla modulazione della funzione immunitaria dell?ospite, in questo studio non è stata inclusa la tipizzazione specifica dell?HPV, che dovrà essere valutata più attentamente in studi futuri.

In conclusione, i risultati di questo studio di fase II hanno dimostrato che AHCC 3 g una volta al giorno era efficace nel supportare il sistema immunitario dell'ospite nell'eliminare le infezioni persistenti da HPV ed era ben tollerato senza riportare effetti collaterali avversi significativi. La durata dell'integrazione AHCC richiesta oltre il primo risultato negativo necessita di una valutazione più approfondita per ottimizzare i risultati durevoli in base sia allo stato di infezione da HPV che al livello target di IFN-?.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati
I contributi originali presentati nello studio sono inclusi nell'articolo/materiali integrativi. Ulteriori richieste possono essere indirizzate all'autore corrispondente.

Dichiarazione etica
Gli studi che hanno coinvolto partecipanti umani sono stati esaminati e approvati dal comitato di revisione istituzionale dell?Health Sciences Center dell?Università del Texas. I pazienti/partecipanti hanno fornito il loro consenso informato scritto per partecipare a questo studio. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dagli individui per la pubblicazione di qualsiasi immagine o dato potenzialmente identificabile incluso in questo articolo.

Contributi dell'autore
JS è stato il ricercatore principale della sperimentazione clinica ed è stato responsabile del concetto di studio, della progettazione del protocollo, dell'analisi dei dati, dell'interpretazione clinica dei dati, della scrittura e della finalizzazione del manoscritto. AG, LM e BR hanno costituito il gruppo di ricerca principale responsabile dello screening dei pazienti, delle visite cliniche, della raccolta dei campioni e dell'analisi e hanno partecipato alla scrittura e alla revisione del manoscritto. JF è stato collaboratore clinico in questo studio e ha partecipato alla progettazione del protocollo, all'interpretazione clinica dei dati e alla revisione finale del manoscritto. JL è stato collaboratore clinico in questo studio e ha partecipato all'interpretazione clinica dei dati e alla revisione finale del manoscritto. YB ha svolto il ruolo di collaboratore di ricerca partecipando all'interpretazione del campione di analisi, alla progettazione del protocollo e alla revisione del manoscritto finale. RO ha svolto il ruolo di collaboratore di ricerca partecipando all'interpretazione del campione di analisi e alle implicazioni per futuri test di monitoraggio. Ha partecipato alla revisione e alla finalizzazione del manoscritto. TB è stato collaboratore clinico in questo studio e ha partecipato alla progettazione del protocollo, all'interpretazione clinica dei dati e alla revisione finale del manoscritto. Tutti gli autori elencati hanno dato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro e ne hanno approvato la pubblicazione.

Finanziamento
Questo studio è stato sostenuto dal programma NIH-NCI Small Grants per la ricerca sul cancro (1R03CA212935), che non ha avuto alcun coinvolgimento nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati e nell'interpretazione o scrittura del manoscritto o della sua pubblicazione.

Conflitto d'interesse
JS ha ricevuto vari finanziamenti di ricerca illimitati a sostegno di studi preclinici sull'AHCC prima del 2014 da Amino Up, Ltd.

I restanti autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potessero configurare un potenziale conflitto di interessi.

Nota dell'editore
Tutte le affermazioni espresse in questo articolo sono esclusivamente quelle degli autori e non rappresentano necessariamente quelle delle loro organizzazioni affiliate, o quelle dell'editore, dei redattori e dei revisori. Qualsiasi prodotto che possa essere valutato in questo articolo, o affermazione che possa essere fatta dal suo produttore, non è garantito o approvato dall'editore.

Ringraziamenti
I risultati finali dello studio saranno presentati come presentazione orale al meeting virtuale dell'Associazione Centrale di Ostetricia e Ginecologia, il 7 novembre 2020, ed è il destinatario del premio ?Dr. Premio George W. Morley Memorial Paper?.


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